Главная » Разное » Пролонгация это что такое: Пролонгация: что это – что такое пролонгация вклада в банке

Пролонгация это что такое: Пролонгация: что это – что такое пролонгация вклада в банке

| – Комментировать

Содержание

Пролонгация вклада

Клиент размещает деньги на банковском счете при определенных условиях. В договоре указан срок, в течение которого средства находятся у банка. Если клиент хочет продолжать получать выгодный процент по депозиту, он продлевает срок действия договора. Пролонгация вклада помогает извлечь прибыль из финансов, размещенных на счетах. Пролонгация вклада – это продление периода действия договора банком, если клиент не снял деньги со счета до окончания срока хранения. Обычно договор можно продлить на такой же период, как был при первоначальном заключении, но актуальная процентная ставка может стать выше или ниже.

Автоматическая пролонгация

Продлить соглашение с банком можно как автоматическим способом, так и неавтоматическим (ручным). В первом случае договор продлевается банком на срок, оговоренный при заключении соглашения. На следующий день после того, как завершился период хранения депозита происходит автоматическое продление.

Во втором случае, клиент посещает банк в тот день, когда истекает срок действия договора, и пишет заявление. Если этого не сделать, счет будет закрыт, а начисление процентов будет производиться по минимальной ставке (0.01%). Чаще всего банки пользуются автоматической пролонгацией вкладов.

Не для всех предложений доступна подобная услуга. Некоторые из банковских продуктов действуют в течение одного периода, затем счет закрывают и заключается новый договор. В день, когда происходит заключение договора, клиент может отказаться от услуги продления. В таком случае банк не будет продлевать сроки действия договора.

Банк может продлевать соглашение с клиентом автоматически, что очень удобно. За счет того, что отпадает необходимость посещать отделение банка, снижаются временные затраты. Автоматическое продление договора избавляет клиента от ожидания в очереди, которое порой бывает достаточно долгим. Кроме того, можно использовать депозит с максимальной выгодой. Если клиент по ряду причин не смог прийти в банк, когда наступила дата закрытия вклада, и продлить договор, то процент за размещенные средства начисляется с минимальной ставкой. Деньги просто лежат на счете и не приносят никакой прибыли. Используя автоматическую пролонгацию, банк сможет продлить срок соглашения без вашего присутствия, и начисление процентов продолжится по актуальной ставке. Это позволит вам не потерять доход, ведь при размещении крупных сумм даже несколько дней, в течение которых не начисляются проценты, приведут к ощутимым убыткам.

Условия продления вклада

Клиент сможет грамотно распорядиться своими финансами, и будет спокоен за них, если своевременно узнает, на каких условиях можно продлить время хранения депозита:

  1. Срок действия. Продлить договор возможно на тот период, который клиент выбрал при заключении соглашения. Иногда в договоре может быть указан дополнительно срок продления. Действие пролонгации начинается со следующего дня после того, как истек предыдущий период. Так, если ваш депозит хранился до 8 сентября, началом нового срока будет 9 сентября.
  2. Процентная ставка. Вклад можно продлить по той ставке, которая действует на момент пролонгации. Она может не совпадать с первоначальной, причем как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Если клиент не хочет терять в доходах, он должен периодически проверять условия того предложения, которым он пользуется.
  3. Сумма депозита. Когда договор с банком продлевается, сумма на счету не меняется, либо к ней добавляются проценты, которые были начислены за предыдущий период.
  4. Количество продлений договора. Клиент может продлевать срок действия соглашения с банком ограниченное число раз. В таком случае в договоре оговаривается, сколько раз его можно продлить. Когда завершены все сроки пользования депозитом, деньги клиента зачисляются на счет с минимальной ставкой, где хранятся до востребования. Также банк может продлевать срок действия договора неограниченное число раз, до тех пор, пока клиент не снимет свои сбережения со счета.

В договоре должны быть четко прописаны условия, на которых осуществляется пролонгация, а также указано, сколько раз клиент будет продлевать период соглашения с банком.

Плюсы и минусы

Вклады, которыми можно пользоваться, продлевая срок действия, удобны в использовании. Неоспоримым преимуществом является возможность дольше получать выгодные проценты, предусмотренные предложением. Для того чтобы продлить договор не потребуется собирать заново пакет необходимых документов. Автоматически проводимый процесс позволяет клиенту сохранить доход, не затрачивая при этом время и силы на поход в банк.

Но при всех явных плюсах продления договора, имеются и недостатки.

Если вы не успели снять проценты, начисленные за период пользования депозитом, вовремя – они добавляются к общей сумме. Если договор не предусматривает возможность досрочного снятия части средств, вы сможете воспользоваться своей прибылью только после завершения очередного срока продления. Если вы досрочно расторгли договор, банк посчитает ваши проценты по минимальной ставке, и вы потеряете свой доход.

Банк не гарантирует вам, что договор будет продлен с первоначальной ставкой. В таком случае клиент может узнать условия, которые будут предлагаться по его продукту, и принять решение. В случае, если предложение стало невыгодным, можно закрыть счет и внести средства под другую программу.

В случае, если условия, на которых вы заключали договор, больше невозможны, а само предложение перестало существовать, банк переводит средства на счет со ставкой 0.01%.

Преимуществ у пролонгированных вкладов намного больше, чем недостатков. Перед размещением депозита в банке, внимательно ознакомьтесь с условиями, на которых будет продлеваться соглашение, и проясните возникшие вопросы у специалиста. Размещая средства в банке, изучите все пункты договора, чтобы избежать неприятностей в будущем. Осуществляя своевременный контроль, вы сможете сохранить и приумножить свои деньги.

Правда и мифы о деньгах в Facebook

Подписаться

Статья была полезной?

3 1

Комментировать

Рекомендуемые вклады

Срок

от 91 дня до 1095 дней

Акция «Хит сезона»
Открой вклад «Копить» на новые денежные средства до 31 декабря и получи до 8% годовых.

Сумма

от 50 000 ₽ до 20 000 000 ₽

Срок

от 120 дней до 1098 дней

Оформите вклад до 7,5% годовых. Получите доход под новый год!

Сумма

от 1 000 ₽ до 20 000 000 ₽

Срок

от 3 месяцев до 3 лет

Пролонгация вклада, автоматическое продление срока вклада банком

23.11.2020

3505

Автор: Редакция Myfin.by

Фото: pixabay.com

Пролонгация вклада – продление договора с банком в том случае, если клиент принимает решение не снимать деньги с депозита к наступлению срока возврата денежных средств. При этом важно иметь в виду, является ли тот или иной вклад реинвестируемым, то есть подлежащим пролонгации. Данную операцию возможно совершить сразу по истечении срока договора.

Последние новости:

Пролонгация может быть автоматическая и неавтоматическая. Автоматическое продление удобно тем, что клиенту нет необходимости приходить в банк для переоформления соглашения, и возможно в том случае, когда клиент не имел намерения снимать деньги в обозначенный срок. Проценты добавляются в соответствии с актуальными ставками. Важно, что в течение периода пролонгации ставка не подлежит изменению. Если же процентная ставка депозита меняется, пролонгированный вклад получает другой тариф. Однако это не касается периода одной пролонгации – ставка будет неизменна. Срок депозита увеличивается по новым временным условиям либо на срок, идентичный предыдущему. По оформлении пролонгации перечень условий договора остается прежним.

Как правило, для вкладов на короткий срок предусмотрены достаточно удобные условия пролонгации: автоматическая пролонгация вклада каждый месяц с регулярным увеличением процентной ставки. Имеет смысл также интересоваться новыми программами, предлагаемыми банком, – они могут содержать более выгодные условия.

Если условия договора не предполагают пролонгацию, то по окончании срока вклада все невостребованные средства перемещаются на текущий счет, и проценты более не начисляются.

Продлевать действие договора по одному и тому же вкладу можно столько раз, сколько обозначено в соглашении. После нескольких пролонгаций общая сумма вклада – это прибавившиеся за время хранения проценты, объединенные с первоначальной суммой депозита.

Необходимо оперативно следить за информацией по поводу новых предложений банка, где может фигурировать тип существующего вклада, в особенности если предполагается пролонгация, – таким образом есть шанс избежать нежелательного переоформления депозита, не закрытого в срок, в обычный текущий счет (так называемый «вклад до востребования»). Когда прием вкладов определенного вида закончен, пролонгация такого депозита не производится.

Достаточно отслеживать появление новых условий по депозитным программам вашего банка, чтобы комфортно использовать все возможные плюсы вклада с пролонгацией, благополучно избегая досадных проблем вроде потери части процентов и переоформления договора в автоматическом порядке на не устраивающих вас условиях.

Если вы заметили ошибку в тексте новости, пожалуйста, выделите её и нажмите Ctrl+Enter

ПРОЛОНГАЦИЯ ДОГОВОРА СТРАХОВАНИЯ | СТРАХОВАНИЕ СЕГОДНЯ

   Недавно искали: carve-out, актуарий, перестраховщик, страховой риск
, first loss, waiver, предмет страхования, страховой случай, страховая защита, самострахование, риск, территория страхования, резерв, страхование, покрытие, average clause, nil
22104 страховых терминов из 17 источников.






insur-info.ru/sub_engine/i_pics/punctir_vert.gif»>
Источник:
[11] Глоссарий страховых терминов, используемых при проведении страховых операций, связанных с жилищным ипотечным кредитованием (жилищным финансированием). – М.: МФК, 2007 – 72 с.  Все определения данного источника


ПРОЛОНГАЦИЯ ДОГОВОРА СТРАХОВАНИЯ
Повторное заключение договора страхования на новый период страхования, при условии, что дата нового договора страхования приходится на следующий день после окончания срока страхования по ранее заключенному договору. Если законом не предусмотрено иное, страхователь (физическое лицо) имеет право заявить о своем намерении возобновить договор страхования не позднее чем за 1 месяц до окончания периода страхования. В этом случае договор страхования продолжает свое действие на 30 дней (льготный срок) с момента прекращения первоначального периода страхования и без уплаты страховой премии, если договором страхования не предусмотрен иной льготный срок возобновления договора. Если страховой случай происходит в период льготного срока, при определении размера страховой выплаты стороны следуют условиям первоначального периода страхования. Страховщик имеет право удержать из страховой выплаты страховую премию за новый период страхования. Если договором страхования не предусмотрено иное, периодом страхования считается календарный год.

Что такое пролонгация займа?

На сегодняшний день более половины населения Украины пользуется кредитами. Некоторые граждане выплачивают сразу несколько займов. Высокий уровень закредитованности украинцев обусловлен несоответствием уровня доходов и нынешних цен на базовые товары и услуги, а также тяжелой экономической ситуацией в стране.

Кроме того, сами услуги финансовых учреждений стали достаточно доступными. Получить потребительскую ссуду на короткий срок возможно даже под нулевые процентные ставки, а оформить запрос — в режиме онлайн.

В Украине такими видами кредитных продуктов занимаются преимущественно микрофинансовые компании. Кроме выгодных условий выдачи заемных средств МФО предоставляют также дополнительные услуги, которые облегчают возврат долга. Главной из них является пролонгация.

Что означает данное понятие, какие преимущества оно дает потребителям — рассмотрим в деталях.

В чем заключается суть пролонгации?

Термин возник от латинского слова «prolongare», что в переводе означает «удлинять». Пролонгация кредита подразумевает продление его срока и начисление процентов без учета основной суммы займа.

В некоторых случаях микрофинансовые организации устанавливают определенную стоимость услуги на конкретное количество дней (7, 15, 30 и т.д.).

Продление периода договора кредита является частью программы лояльности МФО, которая позволяет избежать просрочек по ссудам.

Этот инструмент играет ключевую роль в ситуациях, когда потребитель не в состоянии выполнить свои обязательства перед кредитором по каким-либо причинам, например:

  • потеря основного источника дохода;
  • задержка заработной платы;
  • болезнь;
  • отсутствие физической возможности оплаты после выезда за границу.

Как это работает?

Продлить период займа можно в любой момент действия кредитного соглашения. Большинство клиентов используют пролонгацию в конце срока договора. Оформить услугу доступно в личном кабинете на официальном сайте компании-кредитора, выбрав ее в числе общих опций.

Потребителю необходимо указать срок продления и оплатить проценты, начисленные на тело ссуды, или стоимость услуги, если она предусмотрена условиями договора. Также внести плату по данным комиссиям можно через платежные терминалы или кассы банков по реквизитам микрофинансовой компании.

Сроки и количество возможностей продления каждая МФО устанавливает по-разному. В некоторых случаях пролонгация не должна превышать период основного кредитного соглашения, в других — существуют предельные сроки действия услуги, в рамках которых клиент может выбрать наиболее удобный.

Сколько раз можно воспользоваться пролонгацией?

Большинство МФО дают возможность продлить кредит неограниченное количество раз, но в пределах 365 дней. Если клиент не будет нарушать условия пролонгации, то в течение года размер долга останется неизменным, поскольку услуга оплачивается отдельно.

В случае уклонения от обязательств по погашению процентов на остаток суммы займа будут начисляться комиссии, а также штрафы, предусмотренные кредитным соглашением. Кроме того, микрофинансовые компании могут передавать права требования задолженности третьим лицам или подать в суд на потребителя. Поэтому, если нет возможности своевременно погасить долг, обязательно следует обратиться к кредитору для согласования приемлемых для него условий возврата заемных средств.

В каких случаях МФО могут отказать в пролонгации?

Микрофинансовые организации редко отклоняют запросы о продлении кредитов. Тем не менее иногда данные финучреждения отказывают заемщикам по следующим причинам:

  • клиент использовал предусмотренный договором лимит количества продлений;
  • условия пролонгации неоднократно нарушались в период кредитования;
  • служба безопасности компании обнаружила несоответствие данных о потребителе и выявила факты указания им ложной информации после выдачи ссуды. В таких случаях клиенты попадают в черный список Бюро кредитных историй и не имеют права пользоваться услугами МФО;
  • повышение кредитной нагрузки — заемщик во время действия кредитного соглашения оформил еще несколько ссуд в других учреждениях.

Микрофинансовые организации, как правило, идут навстречу клиентам и соглашаются пересмотреть условия кредитных сделок. Им выгодно, чтобы заемные средства возвращались в полном размере и с дополнительными комиссиями. Поэтому МФО предлагают опцию пролонгации. В свою очередь, воспользовавшись этой услугой, должники имеют возможность сохранить положительную кредитную историю и избежать начисления штрафных санкций.

Поэтому пролонгация является инструментом кредитования, который выгоден обеим сторонам.
Надеемся, что данная информация будет для вас полезной и, в случае пользования ссудой, просрочки не будут вам угрозой!

Удлинение интервала QT и Torsades de Pointes, вызванное лекарственными средствами

Опубликован: декабрь 2010 г.

Удлинение интервала QT, вызванное лекарствами, и торсады Пуэнта — факты

Этой статье более пяти лет. Некоторый контент может не быть дольше быть актуальным.

Обновление предписания 31 (4): 27-29
Декабрь 2010 г.

Лицам, назначающим препараты, рекомендуется учитывать возможность лекарственно-индуцированного интервала QT. продление или Torsades de Pointes (TdP) у пациентов с новыми начавшиеся обмороки, сердцебиение, судороги или реанимационная остановка сердца.

Удлинение интервала QT, суррогатный маркер риска развития TdP, является установленный побочный эффект антиаритмических препаратов класса I и класса III. Это также редкий побочный эффект широкого спектра некардиальных лекарств, в том числе: некоторые антибиотики, антигистаминные препараты, опиоидные анальгетики и дополнительные лекарства.

Что такое удлинение интервала QT?

Удлинение интервала QT является показателем отсроченной реполяризации желудочков. Излишний Удлинение интервала QT может предрасполагать миокард к развитию ранних постдеполяризации, которые, в свою очередь, могут вызвать повторную тахикардию например TdP.

Хотя связь между продолжительностью интервала QT и риском TdP до конца не изучен, скорректированный интервал QT (QT C ) > 500 мс 1 или увеличение QT C из> 60 мс 2 обычно считается высокий риск TdP у отдельного пациента.

Таблица 1: Значения QTC для нормального и удлиненного интервала QT после коррекция по формуле Базетта 3

QT c значений по возрасту и полу (мс)
1-15 лет (мс) Взрослые мужчины (мс) Взрослые женщины (мс)
Нормальный <440 <430 <450
Граница 440-460 430-450 450-470
Длительный (верхний 1%)> 460> 450> 470

QT C = скорректированный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.Его часто получают с использованием формулы Базетта (QT C = интервал QT / vR-R интервал), что может быть ненадежным при ЧСС <50 ударов в минуту или> 90 ударов в минуту.

Какие лекарства вызывают удлинение интервала QT / TdP?

Обновленная база данных лекарств, потенциально способных вызвать удлинение интервала QT / TdP, включая отдельный список лекарств, которых следует избегать пациентам с врожденными синдром удлиненного интервала QT, доступен в Интернете по адресу www.qtdrugs.org.

База данных, которую ведет Образовательный центр Аризоны. и Исследования в области терапии, группирует лекарства в соответствии с уровнем доказательства, подтверждающие связь с удлинением интервала QT / TdP (см. Таблицу 2 и Таблицу 3 ниже).

Таблица 2: Примеры несердечных лекарственных средств, которые обычно принято иметь риск удлинения интервала QT / TdP (см. www.qtdrugs.org для полный список)

Противомикробные препараты Противорвотные / желудочные
агенты моторики		 Антипсихотики Опиоидные анальгетики Антигистаминные препараты
Кларитромицин
Эритромицин
Хлорохин
Пентамидин		 Домперидон
Цизаприд # 		Галоперидол
Хлорпромазин		 Метадон Терфенадин #

# эти лекарства были изъяты из обращения из-за риска продления QT / TdP

Таблица 3: Примеры несердечных лекарственных средств, которые, возможно, являются связаны с риском удлинения интервала QT / TdP (см. www.qtdrugs.org для полный список)

Противомикробные препараты Противорвотные Нейролептики Антидепрессанты Противораковые
Азитромицин
Рокситромицин
Телитромицин
Моксифлоксацин
Амантадин		 Ондансетрон
Доласетрон
Гранисетрон		 Рисперидон
Кветиапин
Сертиндол
Зипразидон
Литий
Клозапин		 Эсциталопрам
Венлафаксин		 Тамоксифен
Нилотиниб
Лапатиниб


Каковы факторы риска лекарственного удлинения интервала QT / TdP?

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что необходимо учитывать дополнительные факторы риска. присутствует до того, как произойдет лекарственное удлинение QT / TdP.В большинстве сообщений случаев присутствовал как минимум один дополнительный фактор риска и в 70% случаев присутствовали два фактора риска. 1

Большинство факторов риска являются непрерывными переменными, например, риск от гипокалиемия усиливается при падении уровня калия.

Таблица 4: Факторы риска развития лекарственно-индуцированного QT пролонгация / TdP 1,4,5,6,7

Немодифицируемые факторы риска Потенциально изменяемые факторы риска
Женский пол (присутствует в 70% случаев) Гипокалиемия или тяжелая гипомагниемия
С возрастом Абсолютная или относительная брадикардия (включая недавнюю конверсию из AF)
Генетическая предрасположенность
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • В семейном анамнезе внезапная смерть
  • История предшествующего удлинения интервала QT, вызванного лекарственными средствами
 Лекарственные взаимодействия
  • Использование лекарств, удлиняющих интервал QT> 1
  • Лекарства, подавляющие метаболизм другого удлинителя интервала QT медицина
  • Лекарства, вызывающие нарушения электролитного баланса или вызывающие почечная или печеночная дисфункция
Структурная болезнь сердца / дисфункция ЛЖ Голодание или ожирение
Нарушение выведения из-за болезни почек или печени Высокие концентрации препарата из-за передозировки или быстрого внутривенного введения

Что нужно сделать перед назначением лекарства, удлиняющего интервал QT?

  • Скрининг других факторов риска удлинения интервала QT, включая возможные лекарственные взаимодействия и электролитные нарушения.Исправьте любые изменяемые факторы риска.
  • Исходные ЭКГ следует проводить пациентам с высоким риском или пациентам. прием более одного лекарства, удлиняющего интервал QT. Не продлевающий QT Если возможно, у таких пациентов следует рассмотреть возможность применения лекарств.
  • Не назначать лекарство, продлевающее интервал QT, пациентам, уже получающим Антиаритмические препараты Класса I или Класса III.
  • Пациентам следует рекомендовать избегать употребления грейпфрутового сока, лакрица или любые дополнительные лекарства в дополнение к удлинению интервала QT медицина. 8

Какой мониторинг следует проводить?

  • Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах аритмии. или любые состояния, которые могут привести к гипокалиемии или почечной дисфункции. 9,10
  • ЭКГ следует проводить всем пациентам с симптомами аритмии. и периодически у пациентов с высоким риском удлинения интервала QT / TdP.
  • Если есть факторы риска нарушения электролитного баланса, электролиты следует периодически измерять.Гипокалиемия или гипомагниемия должны быть исправленным.

Что делать, если происходит удлинение интервала QT?

  • Если удлинение интервала QT (т.е. QT> 500 мс или увеличение> 60 мс) или симптоматическое возникает аритмия, прием лекарства следует прекратить, если нет веских причины продолжить.
  • Следует обратиться за консультацией к кардиологу. Расследование при врожденном синдроме удлиненного интервала QT может быть целесообразным, особенно если QT C не может нормализоваться после прекращения приема лекарства.

Что делать, если возникает TdP?

9,11
  • Устойчивые эпизоды или нестабильные пациенты требуют кардиоверсии постоянного тока.
  • Следует немедленно ввести внутривенный сульфат магния.
  • Необходимо отменить подозреваемое лекарство и устранить любые электролитные нарушения. исправленный.
  • Следует рассмотреть возможность кардиостимуляции или инфузии изопреналина. огнеупорные корпуса.
Список литературы
  1. Heist EK и Ruskin JN (2005). Лекарственная проаритмия и использование агентов, удлиняющих интервал QT: подсказки для клиницистов. Ритм сердца 2 (11): S1-S8.
  2. Барнс Б. Дж. И Холландс Дж. М. (2010). Аритмии, вызванные лекарствами. Crit Care Med 38 (6 приложений): S188-S197).
  3. Yap YG и Camm AJ (2003). Удлинение интервала QT, вызванное лекарственными средствами, и пуанты. Сердце 89: 1363-1372.
  4. Вискин С (1999). Синдромы удлиненного интервала QT и torsades de pointes. Ланцет 354; 1625-1633.
  5. Morissette P et al (2005). Синдром удлиненного интервала QT, вызванный лекарствами и пуанты. Канадский кардиологический журнал 21 (10): 857-864.
  6. Аль-Хатиб С.М. и др. (2003). Что следует знать клиницистам интервал QT. JAMA 289 (16): 2120-2127 .
  7. Fraley MA et al (2005).Ожирение и электрокардиограмма. Obesity Reviews 6: 275-281 .
  8. Личное общение. 18 ноября 2010 г. Кардиолог. Окленд.
  9. Gowda RM et al (2004). Torsade de pointes: клинические аспекты. Международный кардиологический журнал 96: 1-6.
  10. Роден DM (2005 г.). Продление интервала QT, вызванное лекарственными средствами. NEJM 350; 10: 1013-1022.
  11. Зипес и др. (2006).Рекомендации ACC / AHA / ESC по управлению пациентов с желудочковой аритмией и профилактика внезапных приступов Сердечная смерть. Журнал Американского кардиологического колледжа 48 (5) e247-e346.

Удлинение интервала QT и злокачественная аритмия: насколько серьезна проблема?

Eur Cardiol. 2017 Dec; 12 (2): 112–120.

, 1 , 1 , 2 , 1 , 1 , 1 и 1

Христос-Константинос Антониу

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

Polychronis Dilaveris

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

Панайота Манолаку

2. Первое кардиологическое отделение больницы Коргиаленион-Бенакион / Греческого Красного Креста, Афины, Греция

Спиридон Галанакос

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

Николаос Магкас

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

Константинос Гацулис

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

Димитриос Тусулис

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

1. Отделение кардиологии первого университета, Госпиталь Гиппократион, Афины, Греция

2. Первое кардиологическое отделение больницы Коргиаленион-Бенакион / Греческого Красного Креста, Афины, Греция

Автор, ответственный за переписку.

Раскрытие информации : Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Корреспонденция : Полихронис Дилаверис, отделение кардиологии первого университета, больница Гиппократион, улица Милтиаду, 22, 15561, Афины, Греция. moc.oohay@1lidorh

Поступила в редакцию 24 августа 2017 г .; Принято 16 октября 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Удлинение интервала QT — одно из наиболее часто встречающихся электрических нарушений миокарда. Это связано не только с наличием нескольких ассоциированных врожденных синдромов, но также и, главным образом, с эффектами удлинения интервала QT нескольких приобретенных состояний, таких как ишемия и сердечная недостаточность, а также множеством лекарств из самых разных категорий. Склонность нарушений реполяризации к аритмии, по-видимому, обусловлена ​​функцией и электрофизиологией миокарда.В настоящем обзоре проблема удлинения интервала QT будет рассмотрена с точки зрения патофизиологии, аритмогенеза, лечения и стратификации риска. Хотя это уже обсуждалось в литературе, есть надежда, что механистический подход настоящего обзора поможет лучше понять лежащие в основе изменения в электрофизиологии, а также обосновать современные диагностические и терапевтические подходы.

Ключевые слова: удлинение интервала QT, продолжительность потенциала действия, кривая восстановления, синдромы удлиненного интервала QT, внезапная сердечная смерть волны; скорее, желудочковые миоциты реполяризуются со временем и скоростью, определяемыми их собственными электрофизиологическими свойствами (относительной концентрацией типов и изоформ ионных каналов), а также предшествующими электрическими и механическими событиями, которые влияют на первые.Учитывая, что разные сегменты и слои миокарда имеют разные исходные свойства и, следовательно, по-разному реагируют на стимулы, неудивительно, что некоторые аритмические нарушения миокарда, как врожденные, так и приобретенные, связаны с нарушениями именно этого процесса реполяризации.

Более конкретно, нарушения могут включать аномальную скорость начальной реполяризации (фаза 1 потенциала действия — синдром Бругада) или аномально укороченную / длительную позднюю реполяризацию (фаза 3 — синдромы короткого и длинного QT, соответственно).В следующем кратком обзоре, посвященном удлинению интервала QT, будет предпринята попытка обобщить лежащую в основе (пато) физиологию этой сущности и степень, в которой она представляет собой проблему в отношении как профилактики, так и лечения злокачественных, потенциально смертельных аритмических событий у пациентов. различные подложки.

(Патология) Физиология удлинения интервала QT и связанных с ними аритмий

Поверхностная ЭКГ представляет собой интеграл времени и пространства для потенциалов действия отдельных клеток, причем параметр «время» также включает задержку активации между областями миокарда, в отличие от исключительно временной ход явления в каждой ячейке.Таким образом, комплекс QRS отражает суммарную деполяризацию (фаза 0), сегмент ST — переходное текущее равновесие, ведущее к кратковременному электрическому покою (фаза 2), а зубец T — суммарная реполяризация (фаза 3) потенциала действия ( ) . Интервал TQ соответствует фазе 4 потенциала действия.

Корреляция между потенциалом клеточной активности желудочков и поверхностной ЭКГ

По материалам Dilaveris, 2005 [5]

Интервал QT — это более или менее легко идентифицируемый сегмент на ЭКГ, который, как считается, визуализирует полный цикл деполяризации желудочков и реполяризация.Отсюда следует, что даже изменения в скорости распространения деполяризации (то есть блокировка пучка / пучка) склонны вызывать увеличение общего интервала QT не только из-за задержки начала цикла для определенных областей, но и за счет прямого воздействия на движение ионов (путем воздействия каналы, активируемые растяжением).

Нормальная последовательность реполяризации [1,2] начинается в эпикардиальном слое, перемещаясь (не распространяется, за исключением небольшого вклада щелевых контактов) к эндокарду, в зависимости от длительности внутреннего потенциала действия (APD) соответствующих клеток. .[3] Однако определенная популяция клеток, в основном расположенных в промежуточных слоях миокарда (М-клетки), но также обнаруженных на островках, расположенных ближе к эпи- и эндокарду, [4,5] демонстрирует более длительный потенциал действия из-за их уникальные свойства ионного канала, как объяснено позже. Таким образом, они образуют слой или область, более восприимчивую к однонаправленной блокаде (большая вероятность попадания экстрасистолии в абсолютно рефрактерный период), тем более, если существует пролонгация базового APD.Они также могут потенциально влиять на APD соседних эндо / эпикардиальных клеток через соединение щелевых соединений. [4] Решающее значение имеет то, что APD в этих клетках более подвержен изменениям, приводящим к его пролонгации, по сравнению с клетками других слоев миокарда. [4]

Что касается ионного субстрата, плато потенциала действия (фаза 2) обусловлено антагонизмом между положительными внутренними и внешними ( ) токами. В частности, те, которые генерируются длительным открытием длинных кальциевых каналов (L) -типа (затем запускают высвобождение кальция саркоплазматического ретикулума через рианодин-чувствительные кальциевые каналы, ведущие к взаимодействию возбуждения и сокращения), а также поздним током натрия (через Nav1 .5 канал также отвечает за фазу 0) с одной стороны и калиевые токи с другой. Последние можно разделить на быстрые ( I K r ) и медленные ( I K s ) запаздывающие токи, опосредованные HERG (новая номенклатура Kv11.1) и KCNQ1 (новая номенклатура Kv7.1) каналов соответственно. [2] M-клетки в основном зависят от I K r , а не от I K s , и в этом заключается их склонность к выраженному удлинению APD, когда условия благоприятствуют этому, особенно в случаях, когда токи деполяризации ( I Na ‘ , I Ca — поздний натриевый ток также был обнаружен по своей природе более мощным в этих клетках, таким образом составляя второй механизм, отвечающий за более продолжительное увеличение исходного уровня APD [6,7].[2] Важно отметить, что ингибирование I K s само по себе не приводит к значительно большему воздействию на М-клетки. [8] Таким образом, хотя и удлиняется интервал QT, это не вызывает увеличения дисперсии реполяризации в отсутствие повышенной адренергической стимуляции. Действительно, когда адренергическая стимуляция сочетается с мутациями Kv7.1, возникает притупленный ответ и, следовательно, непропорционально длинный QT для данной частоты сердечных сокращений. [9] Термин « задержанный » относится к их времени по сравнению с переходными выходными калиевыми токами ( I до 1 и I до 2 ), которые активны во время фазы 1 (начальная реполяризация) потенциала действия.Учитывая, что последние представляют интерес для патофизиологии Бругада, а не синдрома удлиненного интервала QT, мы не будем их далее обсуждать.

Направляющие (реполяризующие) калиевые токи в течение сердечного цикла

По материалам Koeppen and Stanton, 2010 [104]

Реполяризация (фаза 3 потенциала действия) происходит в результате чистого направленного наружу положительного тока, т.е. чистая потеря положительных ионов. В конце концов, продолжающаяся инактивация натриевых каналов при высоких положительных внутриклеточных напряжениях и активация калиевых каналов приводит к снижению мембранного напряжения и движению к потенциалу Нернста для K + (учитывая, что проницаемость на этой фазе практически ограничена только этим ионом).Внутренний выпрямитель ( I K ir ) ток через каналы K ir , управляемые напряжением и лигандами, стабилизирует мембранный потенциал (фаза 4). Наконец, клеточная взаимозависимость посредством присутствия коннексина (позволяющего протекать току и, таким образом, выравнивания напряжения — функциональный синцитий) и каналов, активируемых растяжением (неспецифические катионные каналы, ведущие к внутренним токам деполяризации), может приводить к изменениям потенциала действия, вторичным по отношению к внешним событиям.

Продление потенциала действия можно оценить во всех случаях, когда происходит увеличение входящего положительного или уменьшение выходного положительного тока.Это либо результат генетических мутаций (усиление / потеря функции, аномальный внутриклеточный трафик), либо последствия приобретенных состояний. и представляют врожденные генетические синдромы и приобретенные клинические состояния, связанные с удлинением интервала QT, вместе с замечаниями, касающимися лежащих в их основе механизмов. Как видно из них, в дополнение к хорошо установленным трем основным врожденным синдромам удлиненного интервала QT, существует множество других ионных потоков и каналов / переносчиков (таких как аденозинтрифосфат-управляемые K + каналы и Na + / Ca 2+ антипортер). которые становятся актуальными при удлинении APD и QT у разных нозологических образований.

Таблица 1:

Генетические причины удлинения интервала QT и ассоциированные синдромы

Синдром Ген / белок Функция / комментарии
LQTS1 KCNQ7 субъединица I K s канал) Пониженный потенциал реполяризации вызывает удлинение интервала QT. Зубцы T широкие и начинаются рядом с концом QRS ( I K r все еще функционируют).[8]
В основном связано с аритмией во время длительной симпатической активации. Частота 30–35% LQTS, пенетрантность 62%
LQTS2 KCNh3 / Kv11.1 (альфа-субъединица канала I K r ) Аналогично LQTS1; тем не менее, зубец T находится дальше от комплекса QRS (активен только медленный выпрямляющий ток) и, как правило, двусторонний. [8]
Связан с аритмией после резких раздражителей. Частота 25–30%, пенетрантность 75%
LQTS3 SCN5A / Nav1.5 (альфа-субъединица натриевых каналов) Мутации с усилением функции приводят к APD. Связан с аритмией при брадикардии. Приветствуются длительный интервал ST (длинное плато потенциала действия) вместе с отложенным, в основном нормальным, но пиковым, зубцом T (нормальный калиевый ток). [8] Частота 5–10% и пенетрантность 90%
Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT 3 типа, как правило, имеют меньше, хотя и более серьезных, аритмических событий. Это можно объяснить чувствительностью М-клеток к токам натрия во время реполяризации, приводящей к выраженному удлинению APD.Таким образом, более вероятно, что по возвращении возвращающаяся волна наткнется на тугоплавкую ткань и, таким образом, перестанет распространяться. Однако, если он распространяется, более крутая кривая восстановления APD [18,77,78] — как уже отмечалось, ее начальная часть в основном зависит от натриевых токов [11] — делает волновой разрыв более вероятным и, таким образом, способствует перерождению в фибрилляцию.
Учитывая, что каждый из следующих синдромов, по оценкам, встречается в <1% случаев врожденного LQTS, 25-40% этих синдромов остаются без установленной молекулярной причины
LQTS4 ANKB / анкирин бета Анкирин опосредует прикрепление интегральных мембранных белков (включая каналы) в мембранный цитоскелет на основе спектрин-актина.[79] Мутации увеличивают токи кальция (и натрия) (влияет на обменник натрия / кальция и насос натрия / калия
LQTS5 KCNE1 / minK (бета — регуляторный — субъединица I K с ) Вариант, по существу, LQTS1
Когда LQTS1 и LQTS5 связаны с глухотой (потенциал действия волосковых клеток внутреннего уха необычно опосредован притоком калия), они составляют синдромы Джервелла и Ланге-Нильсена, их более тяжелые формы. (с точки зрения прогноза) аналоги.Их способ наследования является аутосомно-рецессивным (поскольку он требует либо гомозиготности для мутации, либо сложной гетерозиготности), в отличие от аутосомно-доминантного всех других упомянутых LQTS (совокупно именуемых синдромом Романо-Уорда)
LQTS6 KCNE2 / MiRP1 (бета — регуляторная — субъединица I K r ) Вариант по существу LQTS1
LQTS7 KCNJ2 / Kir2.1 (альфа-субъединица внутреннего выпрямительного ионно-ионного канала) Известный как Синдром Андерсена – Тавила характеризуется триадой гипокалиемического периодического паралича, потенциально фатальной эктопией желудочков сердца и характерными физическими особенностями (клинодактилия, микрогнатия, низко посаженные уши).Мутации нарушают функцию белка, его доставку к клеточной мембране или его ассоциацию с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (канал управляется как напряжением, так и лигандом), тем самым продлевая конечную фазу реполяризации
LQTS8 CACNA1 / Cav1.2 (альфа-субъединица кальциевых каналов длинного типа) Синдром Тимоти. [80] Помимо аритмий (увеличение функциональности), есть также иммунологический дефицит и когнитивные расстройства, такие как аутизм.Очень злокачественный, связанный с ранним возникновением аритмий [47]
Гены, ассоциированные с синдромом LQTS7 и LQTS8, также были обнаружены с обратной (с точки зрения функции) мутацией в формах синдрома Бругада [81].
LQTS9 CAV3 / Caveolin 3 Кавеолины являются каркасными белками для инвагинаций мембран (кавеол), участвующих в эндоцитозе и сборке мембранных белков в определенных областях мембран. [82–84 Мутации приводят к изменению Nav1.5 (увеличение), и, следовательно, вариант LQTS3
LQTS10 SCN4B / (бета-субъединица натриевых каналов) Повышенный внутренний натриевой ток, другой вариант LQTS3
LQTS11 AKAP9 / A Якорный белок-киназа 9 Этот белок связывается с регуляторной субъединицей протеинкиназы А, которая сама участвует в передаче сигнала адренергического рецептора. Также описано прямое взаимодействие с Kv7.1 (LQTS1) [85]
LQTS12 SNTA1 / альфа-1-синтрофин Цитоскелетный белок, обнаруженный на внутренней поверхности мышечных волокон.Было показано, что он взаимодействует и влияет на Nav1.5 [86] (таким образом, вариант LQTS3 и LQTS4).
Сообщалось о различных других мутациях, приводящих к LQTS> 12. Некоторые гены, участвующие в врожденном синдроме удлиненного интервала QT, демонстрируют неполную пенетрантность и, таким образом, могут как маскировать синдром, так и приводить к внезапному удлинению и аритмическим событиям в присутствии даже незначительных, обычно безвредных, возбудителей. [87] Таким образом, можно утверждать, что реполяризация миокарда подчиняется закону Мерфи, согласно которому все, что могло пойти не так, действует, по крайней мере, в различных сценариях.

Таблица 2:

Приобретенные причины удлиненного интервала QT

Причина Комментарии
Лекарства Лекарства, которые удлиняют интервал QT, в основном, делают это путем ингибирования I K K r , таким образом имитируя фенотип синдрома удлиненного интервала QT типа 2. [33,88,89] Это связано со структурой этого ионного канала, поскольку его более широкие поры облегчают доступ молекул лекарства к этой критической части, и его содержание в ароматических аминокислотах способствует взаимодействию с ароматическими фрагментами в экзогенных молекулах.[2] Хотя множество лекарств может приводить к удлинению интервала QT, [90] и индукция удлинения интервала QT является первой причиной отмены препарата Федеральным управлением по лекарственным средствам [91], их фактический торсадогенный потенциал сильно различается, поскольку не все увеличивают дисперсию реполяризации, а некоторые также ингибируют ионные каналы, ответственные за постдеполяризацию, тем самым предотвращая запускающий стимул аритмии (амиодарон и ранолазин являются яркими примерами этого). Тиопентал удлиняет QT, но при этом снижает дисперсию реполяризации за счет более выраженного воздействия на эндо / эпикардиальные клетки (обычно имеющие более короткий APD, чем М-клетки).[92] Несколько таргетных противоопухолевых препаратов действительно удлиняют интервал QT [93] (ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы тирозинкиназы, антиангиогенные факторы, ингибиторы фарнезилирования), опять же за счет воздействия на канал Kv11.1 (но не связанного с прямой блокадой пор).
Риск событий является самым высоким в первые дни применения агента, удлиняющего интервал QT (когортный эффект? Миокардиальная адаптация?) [94]
Воспалительные состояния Предполагается, что они оказывают негативное влияние на дисперсию реполяризации, в основном за счет производства радикалов. формы кислорода и активация пути сфингозина-1, который подавляет Kv11.1, таким образом, аналогично действию лекарств (лекарства также могут действовать через путь сфингозина) [95]
Ожирение Ожирение связано с удлинением интервала QT [96], возможно, через эффекты гиперинсулинемии, прямые [97] или опосредованные. гипокалиемией. [98] Клиническое значение этой ассоциации остается неизвестным.
Сердечная недостаточность Пониженная I K r и повышенная поздняя I Na . [2] [4] Эти изменения могут представлять собой попытки адаптации, поскольку они продолжаются. APD приводит к продолжительному увеличению внутриклеточной концентрации кальция и, таким образом, усиливает взаимодействие актин-миозин.Поздний натриевый ток сам по себе может быть результатом увеличения внутриклеточного кальция, учитывая, что он заставляет Na + / Ca 2+ работать в обратном направлении, выделяя 1 ион кальция на каждые три натрия, попадающие в клетку
Женский пол Влияние эстрадиола на калиевые токи. [18] См. Параграф, связанный с женским полом в разделе патофизиологии.
Гипокалиемия Имитирует эффекты мутаций калиевых каналов
Гипокальциемия Снижение отрицательной обратной связи внутриклеточного кальция по кальциевым каналам длинного типа, что продлевает их открытое состояние.Морфология QT будет напоминать LQTS3
Гипомагниемия Магний также известен как «природный ингибитор кальция», поскольку высвобождение кальция из саркоплазматической сети ингибируется магнием. Кроме того, он действует как кофактор натрий-калиевой АТФазы и в то же время увеличивает отток калия на I K 1 каналов. [25] Кроме того, он предотвращает потерю калия в нефронах, уменьшая гипокалиемию. Эти действия оправдывают его использование в экстренном лечении LQTS, за очевидным исключением гипокальциемии, являющейся основной причиной.
Брадикардия На основе нормальной кривой восстановления APD.Актуально, особенно если одновременный прием торсадогенных препаратов или LQTS, ассоциированный с врожденной брадикардией (например, LQTS3)
Ишемия Относительная ишемия (границы рубца) вызывает удлинение интервала QT за счет активации обменников натрия / водорода (для предотвращения внутриклеточного ацидоза. он может вызывать увеличенную дисперсию реполяризации, поскольку другие механизмы (открытие АТФ-управляемых калиевых каналов) могут вызывать укорочение APD. [99] Напротив, полная ишемия вызывает сокращение потенциала действия до его окончательного исчезновения.Таким образом, острая / относительная, но не хроническая / полная ишемия имеет высокий торсадогенный потенциал, что хорошо известно в клинической кардиологической практике. экспрессия кальциевой АТФазы и фосфоламбана. [100,101] Эти белки участвуют во внутриклеточном гомеостазе уровня кальция, регулируя его секвестрацию в саркоплазматическом ретикулуме.Гипотироидизм приводит, таким образом, к снижению активности этих белков, увеличению концентрации кальция во время фазы реполяризации сердечного цикла
Недавний метаанализ с участием почти 90 000 пациентов [102] показал, что гипокалиемия, использование диуретиков, антиаритмических препаратов и QT Продление приема препаратов из списка 1 по версии CredibleMeds [90] было факторами, наиболее сильно связанными с удлинением интервала QT. Напротив, были обнаружены слабые доказательства удлинения интервала QT с четными торсадами, указывающих либо на внешние и, следовательно, поддающиеся изменению факторы, связанные с удлинением QT, либо на значительную вариабельность интервала QT у одного и того же человека

На продолжительность реполяризации существенно влияет предыдущий диастолический интервал (DI), как уже упоминалось, проявляя свойства восстановления.[10] Их взаимозависимость можно визуализировать с помощью кривой APD = f ( DI ) (кривая восстановления). Эта кривая, по мнению большинства, но не всех [11] авторов, имеет довольно простой обратный экспоненциальный и, следовательно, монотонный вид: [12]

Значение изучения ее свойств [13] заключается в том, что при экстрасистолии возникают ранний (то есть с коротким DI) приводит к саморекламирующейся нестабильности как APD, так и DI последующих циклов, в конечном итоге достигая DI, попадающего в период абсолютной рефрактерности, и, таким образом, вызывает блокаду проводимости.Это может инициировать повторный вход, если рефрактерная ткань позже будет возбуждена стимулом, идущим по другому пути, или привести к дегенерации существующей желудочковой тахикардии в ФЖ, если это происходит вдоль хвоста спиральной волны, исходящей от центрального ротора. В терминах кривой восстановления это означает, что это происходит в более крутой начальной части кривой, где градиент ее касательной составляет> 1. [10] Продление потенциала действия, как при синдромах удлиненного интервала QT, приводит к увеличению крутизны кривой, увеличивая тем самым ее первую производную (т.е.е. наклон), что делает условие f ‘ ( DI )> 1 действительным для более широкой области ДВ и, таким образом, увеличивает риск возникновения электрической нестабильности при экстрасистолии. Было обнаружено, что у лиц с известным структурным заболеванием сердца (ишемическая и дилатационная неишемическая кардиомиопатия) наблюдается измененная кривая восстановления с более широкой областью, где встречается (более выраженная) альтернанс [14]. Функция восстановления немного отличается по форме между изолированными клетками и образцами тканей, учитывая демпфирующее / диспергирующее действие щелевых контактов на напряжение клеточной мембраны.Интересно, что было высказано предположение, что современные методы построения кривой восстановления APD по своей сути ошибочны, поскольку участвующая в этом быстрая желудочковая стимуляция приводит к изменению кальциевого цикла, что, в свою очередь, искажает измерения (таким образом, сам процесс влияет на результат, что напоминает принцип Гейзенберга. ). [15]

Учитывая отсутствие общего контроля и пагубные эффекты увеличения внутриклеточного кальция, существует жесткая регуляция реполяризации на клеточном уровне.Считается, что клеточные механизмы, участвующие в восстановительных свойствах APD, включают все три основных иона: [11] натрий для очень коротких предшествующих DI (рассматриваемый цикл будет изменяться и зависеть от кинетики Na +, поскольку он произойдет до полной инактивации соответствующие каналы — кроме того, это снизит скорость проводимости, дополнительно увеличивая потенциал для повторного входа), [10,16] кальций для промежуточной части кривой (с эффектом, зависящим от времени начала механизма отрицательной обратной связи, связывающего внутриклеточный кальций и кальций. проницаемость каналов) и калий для более длительных ДВ экстрасистолии.Таким образом, может быть построена упрощенная трехтоковая модель для кривой восстановления как функции предыдущего DI. (См. Рисунок 9 у Франца. [11] Обратите внимание, что кривые не представляют собой последовательные во времени токи, а скорее представляют степень вклада каждого иона в изменение формы потенциала действия с учетом преждевременности экстрасистолии.)

Женщина пол, по-видимому, связан с удлинением исходного интервала QT [17], а также с повышенным риском дальнейшего удлинения QT и последующего аритмогенеза, особенно после подросткового возраста.[18] Действительно, в популяции с врожденным удлинением интервала QT (синдромы удлиненного интервала QT 1–3) частота событий была одинаковой среди полов в раннем и более позднем возрасте с преобладанием женщин в возрастном диапазоне 20–50 лет [19]. Это было приписано эффектам эстрадиола и тестостерона на ионные токи, учитывая, что первый ингибировал все калиевые токи, а второй усиливал I K s и ингибировал I Ca L . [20, 21]. Однако эффекты андрогенов, по-видимому, более значительны, поскольку вирилизованные женщины и кастрированные мужчины регрессировали (в отношении реполяризации) к фенотипу их измененного пола гонад.[22] Еще больше усложняет ситуацию то, что ароматаза (превращающая тестостерон в эстрадиол) экспрессируется в миоцитах желудочков человека, таким образом, потенциально баланс между половыми гормонами, а не их отдельные эффекты, в конечном итоге определяют поведение APD. [23]

Какова механистическая последовательность событий, ведущих от удлинения интервала QT к (полиморфной) желудочковой тахикардии («torsade des pointes») и потенциально к перерождению в летальную фибрилляцию? Продление APD приводит к увеличению вероятности повторного открытия кальциевых каналов L-типа (в отличие от Nav1.5 эти каналы не принимают неактивную конфигурацию и, таким образом, могут снова открыться, если трансмембранное напряжение все еще будет благоприятным). Это может привести к ранней постдеполяризации либо само по себе, либо за счет дополнительного вклада электрогенного обменника натрия / кальция. Этому способствует триангуляция кривой потенциала действия (увеличенная продолжительность реполяризации от 30% до 90% от общего процесса), наблюдаемая во время его удлинения, что позволяет начать относительный рефрактерный период.[24] Если подходящее время соответствует более крутому участку кривой восстановления, может произойти блокировка проводимости, особенно в более пораженных М-клетках либо в начальном, либо в последующих циклах. [16] Это облегчается, если предыдущий потенциал действия (n-1, где n — потенциал действия, вызывающий тахикардию) уже был продлен после предыдущей (n-2) экстрасистолии (феномен короткого-длительного-короткого) [25]. Этот блок в сочетании со сниженной скоростью проводимости через ткань (из-за менее крутого подъема фазы 0, поскольку не все Nav1.5 каналов восстановились) способствует повторному входу. Следует отметить, что именно дисперсия APD, а не удлинение как таковое, делает ткань склонной к поддержанию повторного входа. (Если бы протяженность удлинения APD была аналогичной в эндо / эпикардиальных слоях, цепь повторного входа, вероятно, была бы прервана при достижении их, достигая во время рефрактерности.) [8,24] Более того, короткая длина волны на передней кромке ротора, в сочетании с более продолжительным APD M-клеток (область однонаправленного блока) приводит к нестабильности ротора (производная кривой локальной реституции> 1) и, таким образом, извилистости и изменению его пространственной ориентации, что приводит к хорошо описанной ЭКГ-характеристике полиморфной тахикардии.[10] Если кривая смещается в сторону нестабильных участков на плечах ротора, это приведет к излому волны, возможному образованию вторичного ротора и, в конечном итоге, к VF. Интересно, что отмена как кальциевых, так и натриевых механизмов восстановления (но поддержание стабильной скорости проводимости) теоретически может предотвратить дегенерацию в ФЖ (достижимую при одновременном применении антиаритмических средств класса IV и III — фармакологической дефибрилляции) [10]. В качестве альтернативы был постулирован связанный с триггерной активностью механизм полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) (т.е. постдеполяризация в одной области, запускающая постдеполяризацию в другом сегменте миокарда, что объясняет постоянно меняющуюся морфологию QRS и напоминает двунаправленный субстрат ЖТ), хотя существуют существенные разногласия относительно его вклада в аритмогенез. [26–28]

Взаимосвязь между удлинением интервала QT и Полиморфная желудочковая тахикардия

* относится к сопутствующему наличию второго пролонгатора интервала QT. VT = желудочковая тахикардия

Диагностика удлинения интервала QT и стратификация риска

Предполагаемая распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT составляет приблизительно от 1 × 10 –4 до 2 × 10 –4 человек [1,25] с предрасположенностью к Субъекты европеоидной расы и самки репродуктивного возраста.С другой стороны, частота носителей мутации составляет примерно от 2 × 10 –4 до 3,3 × 10 –4 , что подтверждает идею неполной пенетрантности. [29] Синдром может быть причиной 3 000–4 000 внезапных смертей ежегодно только в США. [30]

Можно подумать, что диагноз удлинения интервала QT будет простым; однако ни диагностические критерии, ни даже правильное измерение интервала QT, ни альтернативные индексы обычно не согласованы и не выполняются последовательно, по крайней мере, в повседневной клинической практике.

Для начала следует измерить интервал QT в определенных отведениях, где он считался наиболее продолжительным [31], и усреднить его по нескольким циклам. Обычно это отведения DII или V5, и если их трассировку трудно интерпретировать, их можно заменить отведениями V3 и V4. AF представляет собой еще более неоднозначное условие, после чего следует усреднить самые длинные и самые короткие измеренные интервалы QT. [2] Старые подходы предусматривали, что выступающие зубцы U (которые, как считается, представляют реполяризацию волокон Пуркинье или М-клеток) [32] должны быть включены в измерение только в случае слияния с последней частью зубца T; [33] однако в более новых рекомендациях QT определяется как интервал от самого раннего начала комплекса QRS до пересечения касательной к самой крутой нисходящей части зубца Т и базовой линии в отведениях DII или V5.[34]

Несмотря на историческое предпочтение ручного измерения интервала QT, производители электрокардиографического оборудования разработали мощные автоматизированные алгоритмы, такие как аналитическое программное обеспечение ЭКГ Marquette ™ 12SL ™ (GE Healthcare), отчасти из-за необходимости высокой стоимости сокращение количества исследований, оценивающих торсадогенный потенциал разрабатываемых лекарств, что позволяет точно оценить интервал QT (по сравнению с золотым стандартом ручного измерения) в подавляющем большинстве случаев (расхождение примерно в 7 из 10 000 случаев).[35]

Была введена линейная регрессия QT на интервале RR, напоминающая кривую восстановления APD, позволяющая более тщательную и индивидуализированную [36] визуализацию реполяризации желудочков в различных условиях (хотя линейность может быть проблемой) [37,38] Более конкретно, «индивидуализированный скорректированный интервал QT» [39] определяется как интервал QT, соответствующий RR в 1000 мсек, с линией регрессии, действующей как связующая функция. Такой подход может даже позволить идентифицировать носителей мутации, ассоциированной с синдромом удлиненного интервала QT, со скрытым удлинением.В качестве альтернативы соотношение QT / TQ может быть нанесено на график в зависимости от интервала RR, чтобы получить вариацию кривой восстановления ЭКГ. [40] Он принимает значения <1 при более низкой частоте сердечных сокращений и> 1 при более высокой частоте сердечных сокращений (несмотря на адаптацию APD, этого недостаточно, чтобы полностью исключить относительное удлинение QT). Стресс делает кривую более крутой и смещает ее вправо, так что относительное удлинение интервала QT увеличивается при более низких скоростях. Еще неизвестно, можно ли использовать этот подход для оценки пациентов с удлиненным интервалом QT и оценки их аритмогенетического потенциала.

Измеренный интервал QT всегда должен корректироваться (QTc) на соответствующую частоту сердечных сокращений. Наиболее широко используются формулы Bazzet (

, QT в мсек, RR в секундах) и Fridericia (

, QT в мсек, RR в секундах), хотя было предложено несколько других подходов (например, Framingham и Hodges). [41] Очевидно, их точность зависит от степени приближения фактической функции APD = f ( DI ), что, например, объясняет ограничение формулы Баззета значениями в диапазоне 60–100 (где квадратный корень приблизительно соответствует фактическим отношениям).Нормальные скорректированные значения QT изображены в .

Таблица 3:

Нормальные значения QTc в зависимости от возраста и пола (формула Баззета)

41
Значение QTc (мс) 1–15 лет Самцы Самки
Нормальные <440 <430 <450
Граница 441–460 431–450 451–470
Продленный> 460> 450> 450>

Модифицированные критерии Шварца 1993 г. [42] использовались для диагностики синдрома удлиненного интервала QT; однако недавно Европейская ассоциация сердечного ритма [43] включила в качестве критериев диагностики синдрома удлиненного интервала QT следующие критерии: оценка по шкале Шварца ≥3.5; или наличие однозначной патогенной мутации; или интервал QT, скорректированный по Баззету,> 500 мс, или QTc 480–499 с наличием необъяснимых обмороков.

Sugrue et al. попытались решить проблему диагностики скрытого удлинения интервала QT, используя другой подход [44], основанный на изменениях зубца Т как такового [45] (соответствующего фазе 3 потенциала действия желудочковых клеток) из-за патогенных мутаций. Они сообщили, что в популяции из 290 пациентов без явного удлинения, но с установленной патогенной мутацией (на основе наличия синдрома удлиненного интервала QT у близких родственников), определенные особенности зубца T могут правильно классифицировать тех, у кого нет явного удлинения, с точностью до 83%. .Интересно, что свинец V6 оказался наиболее технически поддающимся оценке. Это были: уменьшенный подъем волны, увеличенное время от пика до конца и волна смещения во времени (дальше от пика R).

Провокационные маневры, такие как переход из положения лежа на спине в вертикальное положение, инфузия адреналина и измерение QT во время восстановления после физической нагрузки, могут использоваться для выявления несоответствующего поведения интервала QT (т.е. неспособности пропорционально укорочиться) [46] и, таким образом, «условного» синдрома удлиненного интервала QT. в случае диагностических дилемм.[47]

Следуя другой концептуальной структуре, векторная кардиография (ВКГ) может позволить неинвазивную оценку дисперсии реполяризации. В частности, исследования, подтверждающие концепцию [48], показали, что у здоровых людей показатели однородности реполяризации VCG, такие как нормальность площади петли зубца Т и общий угол QRS-T, сильно зависят от положения тела и провокационных маневров, аналогичных используемым. при разоблачении синдрома удлиненного интервала QT.

Наконец, новый подход к диагностике врожденного синдрома удлиненного интервала QT, а также стратификации аритмического риска (но теоретически применим и к приобретенным формам) основан на применении визуализации ЭКГ.[49] Этот метод объединяет анатомические данные от КТ грудной клетки с синхронизацией ЭКГ с поверхностной ЭКГ в 256 отведениях (после чего используется нагруженная электродом грудная пластина) для получения> 500 униполярных ЭКГ эпикарда [50], напоминающих инвазивное электроанатомическое картирование, но все же с добавленной функцией оценки реполяризации. Следовательно, можно оценить региональные различия во времени восстановления (определяемом как время до максимальной первой временной производной напряжения на восходящей части зубца T) и времени активации-восстановления (суррогат длительности потенциала действия) [51].Как и ожидалось, пациенты с длинным интервалом QT не демонстрируют изменений во времени активации, но у них наблюдается разная степень восстановления и продления времени активации-восстановления [50]. Учитывая его униполярную природу, каждое из этих «отведений» действительно оценивает поведение всех региональных слоев миокардиальной стенки, включая М-клетки. Таким образом, когда на реконструированной трехмерной карте отмечаются резкие изменения во временных значениях прилегающих областей, это может указывать на повышенную склонность к аритмогенезу (в форме повторного входа в виде восьмерки), и, действительно, результаты исследований подтверждают это предположение. .[50]

Лечение синдрома удлиненного интервала QT

Выявление молекулярных механизмов, ответственных за удлинение интервала QT ( и ), привело к более рациональному подходу к его лечению, т.е. фармакологическому, аппаратному и интервенционному. Недавно был достигнут консенсус относительно лечения врожденного синдрома удлиненного интервала QT. [47] Более конкретно, в случае врожденного синдрома удлиненного интервала QT типа 1 и 2 бета-адреноблокаторы составляют рекомендуемый начальный подход ко всем пациентам при отсутствии противопоказаний, таких как астма.[6,52,53] Было показано, что они снижают частоту событий на 81% и 59% соответственно [54], а большинство остаточных явлений часто происходит из-за несоблюдения схем. [55] Бета-адреноблокаторы сами по себе не укорачивают интервал QT, скорее, они отменяют пролонгирующее действие на него увеличения частоты сердечных сокращений. Однако их следует применять разумно, если не осторожно, при синдроме удлиненного интервала QT 3 типа, учитывая, что эта форма чаще всего связана с аритмией, вызванной брадикардией [56]. Напротив, блокаторы I Na , такие как мексилетин или флекаинид, показали на экспериментальных моделях, что они способны полностью обратить вспять удлинение интервала QT при синдроме удлиненного интервала QT 3 типа, что согласуется с их более выраженным влиянием на электрофизиологические свойства М-клеток. .[6] Следует проявлять осторожность, чтобы не вызвать чрезмерную нагрузку и не вызвать фенотип Brugada (токи I – остаются неизменными, в то время как ток натрия уменьшается, имитируя мутацию потери функции SCN5A). [57] Более того, они также оказались эффективными при типах 1 и 2 синдрома (уменьшение деполяризующих токов, таким образом восстанавливая равновесие с пораженными калиевыми токами). Наконец, наиболее эффективный поздний ингибитор I Na , ранолазин, считается ценным при всех формах синдрома удлиненного интервала QT.[6] Доказательства относительно усилителей калиевого тока, таких как никорандил, в настоящее время основаны только на экспериментальных данных, и, таким образом, эти препараты не являются признанным выбором в клинической практике. [5]

Напротив, учитывая роль кальция не только в формировании потенциала действия, но и в определении формы кривой восстановления для данного DI, [10,15] неудивительно, что верапамил оказался полезным при все три основные формы врожденного синдрома удлиненного интервала QT, а также при синдроме 8 типа (этиологическая терапия, поскольку он вызван повышенной активацией кальциевых каналов L-типа) как в стационаре, так и у постели больного.[58,59] Ингибиторы рианодиновых рецепторов могут предотвращать вызванное кальцием высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и, таким образом, устранять постдеполяризацию, удаляя пусковой стимул для потенциальной инициации повторного входа. [16] Более продвинутые фармакологические методы лечения включают восстановление локализации белка на клеточной мембране, что особенно полезно в случае мутаций, влияющих на (внутриклеточный) трафик [6,16], а также как повышающую, так и понижающую регуляцию открытия щелевого соединения с целью увеличения скорости проводимости и уменьшения трансмуральный градиент реполяризации (первое) и повышение рефрактерности (второе).В конечном счете, эти изменения увеличивают функциональную длину волны тахикардии, потенциально «сокращая» повторный вход, создавая несоответствие между ним и действительным доступным анатомическим путем.

Аппаратная терапия при синдроме удлиненного интервала QT включает в себя как кардиостимуляторы, так и ИКД. Электрокардиостимулятор можно использовать у пациентов с приобретенными, зависимыми от паузы формами синдрома или у пациентов с врожденным удлиненным интервалом QT 3 типа, которые демонстрируют аналогичную восприимчивость к аритмии во время брадикардии. [52] Очевидно, что и кардиостимуляторы, и инфузия изопротеренола (в случаях неотложной помощи) противопоказаны при синдромах с полиморфной желудочковой тахикардией, вызванной тахикардией, таких как типы 1 и 2 врожденного удлиненного интервала QT.С другой стороны, дефибрилляторы четко показаны тем пациентам с длинным интервалом QT, которые пережили остановку сердца (класс I), и их следует рассматривать для тех, у кого симптомы сохраняются при оптимальной фармакотерапии (IIa) [43].

Факторы, обычно связанные с повышенным аритмогенным потенциалом при синдромах удлиненного интервала QT, включают: [60] наличие глухоты (гомозиготность / двойная гетерозиготность [см. таблицу 1 для синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена]), рецидивирующие обмороки / семейный анамнез внезапной смерти. , нарушения проводимости, QTc> 500 мс и альтернативы зубца T (т.е.е. реполяризация достаточно нестабильна, чтобы различаться на индивидуальной основе). Действительно, [53] наличие либо QTc> 500 мсек, либо предшествующих обмороков связано с кумулятивным 5-летним показателем абортированных или перенесенных внезапной сердечной смерти в 3% (что делает их подходящими кандидатами для первичной профилактики), в то время как в их отсутствие риск снижается до 0,5%. Согласно исследованию, проведенному в 2012 году [61] с участием 233 пациентов с длинным QT, подходящую терапию дефибриллятором можно предсказать по возрасту обращения <20 лет, QTc> 500 мсек, предшествующей остановке сердца и симптомам во время приема лекарств.Хотя никаких событий не произошло у тех, у кого не было ни одного из этих факторов, 70% тех, у кого был хотя бы один из них, испытали соответствующий шок в течение 7-летнего периода наблюдения. [61] Несмотря на любые потенциальные достижения в области стратификации в будущем (например, использование изображений ЭКГ, как описано ранее), в настоящее время решение об имплантации устройства должно разумно привести к имплантации дефибриллятора, учитывая его встроенную возможность стимуляции.

Сердечная симпатическая денервация обычно предназначена для тех, у кого остаются симптомы, несмотря на использование всех показанных в соответствии с категорией синдрома терапий [6], включая обмороки или несколько подходящих методов лечения с помощью имплантируемого дефибриллятора.Было показано [62], что он очень эффективен (уменьшение числа случаев ~ 91%), особенно при синдроме врожденного удлиненного интервала QT типа 1 и, что неожиданно, типа 3.

Аритмогенный потенциал удлинения интервала QT

Удлинение интервала QT, общий термин как для врожденных, так и для приобретенных форм синдрома, представляет собой наиболее известную форму аритмогенных нарушений, связанных с реполяризацией. Это один из синдромов, на который приходится большинство внезапных смертей среди людей без структурных заболеваний сердца (10–20% внезапных смертей).[63] Хотя раньше его течение считалось относительно доброкачественным, с 30-летней частотой событий 4%, [64] существует несколько субпопуляций со значительно более высоким риском аритмических событий, и существует устойчивая корреляция между продолжительностью QT и смертностью ( отношение рисков 1,35 для общей смертности, 1,51 для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и 1,44 для внезапной сердечной смерти, причем каждые 50 мсек увеличивают дополнительный риск общей смертности на 20% и дополнительный риск внезапной смерти на 24%) [65]. Была предложена математическая формула, связывающая риск торсады с продолжительностью QT: [66] Риск = 1.052 x , где X =

, QTc — скорректированная длительность QT в мсек. Более того, у 30-40% пациентов первым проявлением синдрома является внезапная сердечная смерть, в то время как уровень нравственности нелеченных пациентов достигает 50% в первое десятилетие [67].

Однако удлинение интервала QT не всегда заметно на ЭКГ, оно может меняться в течение дня (90 ± 20 мсек) [68], отмечается большое совпадение между здоровыми отклоняющимися значениями и тремя основными врожденными синдромами удлинения интервала QT [60]. и, в конечном счете, это не является ни необходимым, ни достаточным для возникновения аритмии (т.е. события могут произойти, если дисперсия достаточна [≈12 мсек / мм в ткани сердца собаки [4]], независимо от продолжительности QT, 5% пациентов с длинным QT перенесли остановку сердца с интервалом <440 мсек [69]). В самом деле, не существует идентифицируемого порогового значения удлинения QT [70], связанного с возникновением полиморфной ЖТ. Более того, врожденные синдромы удлиненного интервала QT могут характеризоваться «формами усыхания» (обычно, когда мутации не в области порообразования или связаны с внутриклеточным переносом, а не с функциональными дефектами и приводят к снижению функции <50% [1]), что требует второй осадитель для проявления фенотипа.Это могло быть объяснением того факта, что доза провоцирующего лекарства не коррелирует с риском торсады. [71]

Рассмотрение подхода еще более усложняется в случае молодых спортсменов; однако новые американские руководства [72] значительно более либеральны, позволяя людям с отрицательным фенотипом участвовать в соревнованиях по спорту при условии тщательного изучения всех вторичных факторов удлинения интервала QT и наличия внешнего дефибриллятора. [47] Очевидно, это исключает занятия, которые напрямую связаны с аритмогенезом, такие как плавание при диагностированном синдроме удлиненного интервала QT 1 типа.

Очевидно, это поднимает вопрос о том, должно ли удлинение интервала QT быть достоверным определенным диагнозом, особенно в условиях без установленной склонности к аритмии, или следует проводить дополнительные анализы (и какие именно) для оценки основных электрофизиологических последствий каждого состояния. Это происходит из-за взаимосвязи между удлинением QT и торсадогенным потенциалом, выявленной ранее и проиллюстрированной диаграммами Венна в . Однако методы, сочетающие визуализацию и функцию, начали давать интересные результаты.[73] Более конкретно, деформационная эхокардиография показала, что пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT 1 и 2 типа демонстрируют снижение общей продольной деформации, а также повышенную механическую дисперсию. [74] Кроме того, увеличивается временное несоответствие между длительностью механической диастолы и продолжительностью электрического восстановления, о чем свидетельствует увеличение электромеханического времени (дельта t между закрытием Q-аортального клапана и продолжительностью QT). Повышенная механическая дисперсия ранее коррелировала с повышенной аритмогенностью в длинном интервале QT, [75,76] потенциально, несмотря на ее связь с дисперсией APD, поскольку длительная деполяризация задерживает расслабление (поддержание высоких концентраций внутриклеточного кальция) тех клеток, которые наиболее подвержены расстройству. .Другие методы, такие как МРТ-тегирование, потенциально золотой стандарт в трехмерной оценке деформации, могут в этой концептуальной структуре также оказаться неоценимыми при стратификации риска аритмии у пациентов с длинным интервалом QT.

Заключение

Похоже, что склонность к реполяризации к нестабильности и, следовательно, к аритмогенезу, иногда свидетельствующемуся удлинением интервала QT на поверхностной ЭКГ, проистекает из присущей ему некоординированной и активной природы (в отличие от триггерной, скоординированной и пассивной [ я.е. в зависимости от электрохимических градиентов, устанавливаемых при реполяризации — характер деполяризации]). Причина этого очевидного недостатка конструкции может быть объяснена следующим фундаментальным аспектом физиологии сердечно-сосудистой системы: сокращение связано с деполяризацией, таким образом, координация, скорость и эффективность первого полностью зависят от координации, скорости и эффективности второго, достижимого с помощью его запускаемый и пассивный характер (ионные каналы на порядки более быстрые переносчики ионов, чем насосы, которые, с другой стороны, могут активно изменять концентрацию ионов).Чтобы достичь этого, реполяризация должна восстанавливать электрохимические градиенты посредством активного, потребляющего энергию движения ионов и сама по себе не может быть эффективно скоординирована, поскольку нет градиентов, которые можно собрать для активации триггера. Таким образом, в клинической практике при оценке пациентов с удлиненным интервалом QT необходимо приложить все усилия, чтобы определить природу синдрома (врожденный / приобретенный) и оценить его аритмогенный потенциал, чтобы лучше адаптировать подход к лечению.

Список литературы

1.Гольденберг I, Зареба В., Мосс А.Дж. Синдром удлиненного интервала QT. Curr Probl Cardiol. 2008; 33: 629–94. DOI: 10.1016 / j.cpcardiol.2008.07.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ponte ML, Keller GA, Di Girolamo G. Механизмы лекарственного удлинения интервала QT. Curr Drug Saf. 2010; 5: 44–53. DOI: 10,2174 / 157488610789869247. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Бишоп MJ, Vigmond EJ, Plank G. Функциональная роль электрофизиологической неоднородности в желудочке кролика во время быстрой стимуляции и аритмий.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 304: h2240–52. DOI: 10.1152 / ajpheart.00894.2012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Акар Ф.Г., Ян Г.Х., Анцелевич Ц., Розенбаум Д.С. Уникальное топографическое распределение М-клеток лежит в основе реентерабельного механизма torsade de pointes при синдроме удлиненного интервала QT. Тираж. 2002; 105: 1247–53. DOI: 10.1161 / hc1002.105231. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Dilaveris PE. Молекулярные предикторы лекарственного удлинения интервала QT. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents.2005; 3: 105–18. DOI: 10,2174 / 1568016053544318. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Патель С., Анцелевич С. Фармакологический подход к лечению синдромов длинного и короткого интервала QT. Pharmacol Ther. 2008. 118: 138–51. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2008.02.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Зигмунт А.С., Эддлстон Г.Т., Томас Г.П. и др. Большая поздняя натриевая проводимость в М-клетках способствует электрической неоднородности желудочка собаки. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001; 281: H689–97.[PubMed] [Google Scholar] 8. Анцелевич С. Аритмогенные механизмы препаратов, удлиняющих интервал QT: действительно ли проблема в удлинении интервала QT? J Electrocardiol. 2004; 37 (Дополнение: 15–24) DOI: 10.1016 / j.jelectrocard.2004.08.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Wu J, Naiki N, Ding WG et al. Молекулярный механизм синдрома удлиненного интервала QT, вызванного адренергическими эффектами. J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 819–27. DOI: 10.1016 / j.jacc.2013.08.1648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Qu Z, Weiss JN, Garfinkel A. Кардиологические электрические восстановительные свойства и стабильность возвратных спиральных волн: исследование моделирования.Am J Physiol. 1999; 276: h369–83. [PubMed] [Google Scholar] 11. Franz MR. Еще раз о кривой восстановления электричества: крутой или пологий наклон — что лучше? J Cardiovasc Electrophysiol. 2003; 14 (Дополнение 10): S140–7. DOI: 10.1046 / j.1540.8167..x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Коллер М.Л., Риччио М.Л., Гилмор Р.Ф., младший. Динамическое восстановление продолжительности потенциала действия во время электрических альтернаций и фибрилляции желудочков. Am J Physiol. 1998; 275: h2635–42. [PubMed] [Google Scholar] 13. Weiss JN, Garfinkel A, Karagueuzian HS et al.Хаос и переход к фибрилляции желудочков: новый подход к оценке антиаритмических препаратов. Тираж. 1999; 99: 2819–26. DOI: 10.1161 / 01.CIR.99.21.2819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Коллер М.Л., Майер С.К., Гельцер А.Р. и др. Измененная динамика восстановления потенциала действия и альтернатив у людей со структурным заболеванием сердца. Тираж. 2005; 112: 1542–8. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.104.502831. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Goldhaber JI, Xie LH, Duong T et al. Восстановление продолжительности потенциала действия и альтернативы в миоцитах желудочков кролика: ключевая роль внутриклеточного цикла кальция.Circ Res. 2005. 96: 459–66. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000156891.66893.83. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Це Г, Чан Ю.В., Кеунг В., Ян Б.П. Электрофизиологические механизмы синдромов длинного и короткого QT. Int J Cardiol Heart Vasc. 2017; 14: 8–13. DOI: 10.1016 / j.ijcha.2016.11.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Маккар Р.Р., Фромм Б.С., Штейнман Р.Т. и др. Женский пол как фактор риска torsades de pointes, связанных с сердечно-сосудистыми препаратами. ДЖАМА. 1993; 270: 2590–7. DOI: 10.1001 / jama.1993.03510210076031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Coker SJ. Лекарственные препараты для мужчин и женщин — насколько важен пол как фактор риска для TdP? Pharmacol Ther. 2008; 119: 186–94. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2008.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Дричи, доктор медицины, Кнолльманн BC, Ван В.Х., Вусли Р.Л. Сердечные действия эритромицина: влияние женского пола. ДЖАМА. 1998; 280: 1774–6. DOI: 10.1001 / jama.280.20.1774. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Бай С.Х., Курокава Дж., Тамагава М. и др.Нетранскрипционная регуляция токов реполяризации сердца тестостероном. Тираж. 2005; 112: 1701–10. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.104.523217. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Танабе С., Хата Т., Хираока М. Эффекты эстрогена на потенциал действия и мембранные токи в миоцитах желудочков морских свинок. Am J Physiol. 1999; 277: H826–33. [PubMed] [Google Scholar] 22. Bidoggia H, Maciel JP, Capalozza N et al. Половые различия в электрокардиографической картине реполяризации сердца: возможная роль тестостерона.Am Heart J. 2000; 140: 678–83. DOI: 10,1067 / mhj.2000.109918. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Abdelgadir SE, Resko JA, Ojeda SR et al. Андрогены регулируют рибонуклеиновую кислоту цитохрома p450 ароматазы в мозге крысы. Эндокринология. 1994; 135: 395–401. DOI: 10.1210 / endo.135.1.8013375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Shryock JC, Song Y, Wu L et al. Механистический подход к оценке проаритмического риска препаратов, удлиняющих интервал QT, в доклинических фармакологических исследованиях. J Electrocardiol. 2004; 37 (Дополнение: 34–9) DOI: 10.1016 / j.jelectrocard.2004.08.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Као Л.В., Фурби РБ. Вызванное лекарством удлинение q-T. Med Clin North Am. 2005; 89: 1125–44. DOI: 10.1016 / j.mcna.2005.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Асано Ю., Давиденко Ю.М., Бакстер В.Т. и соавт. Оптическое картирование полиморфных аритмий и torsade de pointes, вызванных лекарственными препаратами, в изолированном сердце кролика. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 831–42. DOI: 10.1016 / S0735-1097 (96) 00588-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Суравич Б.Электрофизиологический субстрат torsade de pointes: дисперсия реполяризации или ранняя постдеполяризация? J Am Coll Cardiol. 1989. 14: 172–84. DOI: 10.1016 / 0735-1097 (89)-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Суравич Б. Torsades de pointes: вопросы без ответа. J Nippon Med Sch. 2002; 69: 218–23. DOI: 10.1272 / jnms.69.218. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Акерман MJ. Синдром удлиненного интервала QT: заболевания ионных каналов сердца. Mayo Clin Proc. 1998. 73: 250–69. DOI: 10.4065 / 73.3.250.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Эль-Шериф Н., Туритто Г. Зипес Д.П., Джалиф Дж. Филадельфия, Пенсильвания: У. Б. Сондерс; 2004. Torsade de pointes. В кн .: Электрофизиология сердца: от клетки к постели больного. 4-е изд. С. 687–99. (ред.) [Google Scholar] 31. Sadanaga T, Sadanaga F, Yao H, Fujishima M. Оценка отведений ЭКГ, используемых для оценки удлинения QT. Кардиология. 2006; 105: 149–54. DOI: 10,1159 / 0000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Перес Риера А.Р., Феррейра С., Филхо К.Ф. и др. Загадочная шестая волна электрокардиограммы: зубец U.Кардиол Дж. 2008; 15: 408–21. [PubMed] [Google Scholar] 33. Гупта А., Лоуренс А.Т., Кришнан К. и др. Современные концепции механизмов и лечения лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и torsade de pointes. Am Heart J. 2007; 153: 891–9. DOI: 10.1016 / j.ahj.2007.01.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Резус К., Мога В.Д., Уату А., Флория М. Вариации интервала QT и риск смерти: есть ли какая-либо связь? Анатолий Дж. Кардиол. 2015; 15: 255–8. DOI: 10.5152 / akd.2015.5875. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35.Гнаткова К., Банда Ю., Батчваров В. Н., Малик М. Точность измерения интервала QT с помощью современного электрокардиографического оборудования. Стимуляция Clin Electrophysiol. 2006; 29: 1277–84. DOI: 10.1111 / j.1540-8159.2006.00532.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Батчваров В.Н., Гуран А., Сметана П. и др. Отношения QT-RR у здоровых субъектов демонстрируют значительную межпредметную изменчивость и высокую внутрипредметную стабильность. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: h3356–63. DOI: 10.1152 / ajpheart.00860.2001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.Фосса А.А., Чжоу М. Оценка удлинения интервала QT и восстановления электрокардиографии с использованием метода «от импульса к удару». Cardiology J. 2010; 17: 230–43. [PubMed] [Google Scholar] 38. Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS et al. Рекомендации AHA / ACCF / HRS по стандартизации и интерпретации электрокардиограммы: часть iv: сегмент ST, зубцы T и U и интервал QT: научное заявление Комитета по электрокардиографии и аритмии Американской кардиологической ассоциации, Совета по клинической кардиологии; Фонд Американского колледжа кардиологии; и Общество сердечного ритма.Одобрен Международным обществом компьютерной электрокардиологии. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 982–91. DOI: 10.1016 / j.jacc.2008.12.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Робинс Т., Виллемс Р., Ванденберк Б. и др. Индивидуализированный скорректированный интервал QT превосходит интервал QT, скорректированный с использованием формулы Базетта, при прогнозировании носительства мутации в семьях с синдромом удлиненного интервала QT. Сердечного ритма. 2017; 14: 376–82. DOI: 10.1016 / j.hrthm.2016.11.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Fossa AA.Восстановление ЭКГ между ударами: обзор и предложение по новому биомаркеру для оценки сердечного стресса и уязвимости желудочковой тахиаритмии. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2017; 22: e12460. DOI: 10.1111 / anec.12460. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Луо С., Михлер К., Джонстон П., Макфарлейн П.В. Сравнение часто используемых формул коррекции QT: влияние частоты сердечных сокращений на QTc нормальной ЭКГ. J Electrocardiol. 2004; 37 (Дополнение: 81–90) DOI: 10.1016 / j.jelectrocard.2004.08.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Шварц П.Дж., Мосс А.Дж., Винсент Г.М., Крэмптон Р.С. Диагностические критерии синдрома удлиненного интервала QT. Обновление. Тираж. 1993; 88: 782–4. DOI: 10.1161 / 01.CIR.88.2.782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Priori SG, Wilde AA, Horie M et al. Резюме: Согласованное заключение экспертов HRS / EHRA / APHRS по диагностике и лечению пациентов с наследственными синдромами первичной аритмии. Europace. 2013; 15: 1389–406. DOI: 10,1093 / europace / eut272. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Sugrue A, Noseworthy PA, Kremen V et al. Выявление скрытого и явного синдрома удлиненного интервала QT с помощью новой программы анализа зубца T. Circ. Электрофизиол. Аритм. 2016; 9: e003830. DOI: 10.1161 / CIRCEP.115.003830. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Мосс А.Дж., Зареба В., Бенхорин Дж. И др. Паттерны зубца T на ЭКГ при генетически отличных формах наследственного синдрома удлиненного интервала QT. Тираж. 1995; 92: 2929–34. DOI: 10.1161 / 01.CIR.92.10.2929. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Уодделл-Смит К.Е., Скиннер-младший.Обновленная информация о диагностике и лечении семейного синдрома удлиненного интервала QT. Heart Lung Circ. 2016; 25: 769–76. DOI: 10.1016 / j.hlc.2016.01.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Priori SG, Wilde AA, Horie M et al. Согласованное заключение экспертов HRS / EHRA / APHRS по диагностике и ведению пациентов с наследственными синдромами первичной аритмии: документ, одобренный HRS, EHRA и APHRS в мае 2013 г. и ACCF, AHA, PACES и AEPC в июне 2013 г. Ритм сердца. 2013; 10: 1932–63. DOI: 10.1016 / j.hrthm.2013.05.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Батчваров В., Дилаверис П., Фарбом П. и др. Новые дескрипторы однородности распространения реполяризации желудочков. Стимуляция Clin Electrophysiol. 2000; 23: 1968–72. DOI: 10.1111 / j.1540-8159.2000.tb07064.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Руди Ю. Неинвазивная визуализация ЭКГ (ЭКГ): картирование аритмического субстрата человеческого сердца. Int J Cardiol. 2017; 237: 13–4. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2017.02.104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50.Виджаякумар Р., Силва Дж. Н., Десуза К. А. и др. Электрофизиологический субстрат при врожденном синдроме удлиненного интервала QT: неинвазивное картирование с электрокардиографической визуализацией (ЭКГИ). Тираж. 2014; 130: 1936–43. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.011359. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Coronel R, de Bakker JM, Wilms-Schopman FJ et al. Монофазные потенциалы действия и интервалы восстановления активации как меры продолжительности желудочкового потенциала действия: экспериментальные данные для разрешения некоторых противоречий.Сердечного ритма. 2006; 3: 1043–50. DOI: 10.1016 / j.hrthm.2006.05.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Мосс А.Дж., Зареба В., Холл В.Дж. и др. Эффективность и ограничения терапии бета-адреноблокаторами при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. Тираж. 2000; 101: 616–23. DOI: 10.1161 / 01.CIR.101.6.616. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Шварц П.Дж., Приори С.Г., Спаццолини С. и др. Корреляция генотипа и фенотипа при синдроме удлиненного интервала QT: геноспецифические триггеры опасных для жизни аритмий. Тираж. 2001; 103: 89–95.DOI: 10.1161 / 01.CIR.103.1.89. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Шварц П.Дж., Кротти Л. Зипес Д.П., Джалиф Дж. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс; 2014. Синдромы длинного и короткого QT. В кн .: Электрофизиология сердца: от клетки к постели больного. 6-е изд. С. 935–46. (ред.) [Google Scholar] 56. Shimizu W, Antzelevitch C. Дифференциальные эффекты бетаадренергических агонистов и антагонистов в моделях LQT1, LQT2 и LQT3 синдрома удлиненного QT. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 778–86. DOI: 10.1016 / S0735-1097 (99) 00582-3.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Приори С.Г., Наполитано С., Шварц П.Дж. и др. Неуловимая связь между LQT3 и синдромом Бругада: роль флекаинида. Тираж. 2000; 102: 945–7. DOI: 10.1161 / 01.CIR.102.9.945. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Айба Т., Шимидзу В., Инагаки М. и др. Клеточный и ионный механизм лекарственного синдрома удлиненного интервала QT и эффективность верапамила. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 300–7. DOI: 10.1016 / j.jacc.2004.09.069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Симидзу В., Охе Т., Курита Т. и др. Влияние верапамила и пропранолола на раннюю постдеполяризацию и желудочковые аритмии, вызванные адреналином при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 1299–309. DOI: 10.1016 / 0735-1097 (95) 00313-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Медейрос-Доминго А., Итурральде-Торрес П., Акерман М.Дж. [Клинико-генетические характеристики синдрома удлиненного интервала QT]. Rev Esp Cardiol. 2007. 60: 739–52. DOI: 10,1157 / 13108280. [на испанском] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61.Schwartz PJ, Spazzolini C, Priori SG et al. Кто такие пациенты с синдромом удлиненного интервала QT, которым имплантируется кардиовертердефибриллятор, и что с ними происходит ?: данные Европейского реестра имплантируемых кардиовертердефибрилляторов с синдромом удлиненного интервала QT (LQTS ICD). Тираж. 2010; 122: 1272–82. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.950147. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Шварц П.Дж., Приори С.Г., Серроне М. и др. Симпатическая денервация левого сердца при ведении пациентов из группы высокого риска, страдающих синдромом удлиненного интервала QT.Тираж. 2004; 109: 1826–33. DOI: 10.1161 / 01.CIR.0000125523.14403.1E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Бругада П., Бругада Р., Бругада Дж., Гилен П. Использование профилактического имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора для пациентов с нормальным сердцем. Am J Cardiol. 1999; 83: 98D – 100D. DOI: 10.1016 / S0002-9149 (98) 01009-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Зареба В., Мосс А.Дж., Шварц П.Дж. и др. Влияние генотипа на клиническое течение синдрома удлиненного интервала QT. Международная исследовательская группа по регистру синдромов удлиненного интервала QT.New Engl J Med. 1998. 339: 960–5. DOI: 10.1056 / NEJM1998100133

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Чжан Ю., Пост WS, Бласко-Кольменарес Э. и др. Электрокардиографический интервал QT и смертность: метаанализ. Эпидемиология. 2011; 22: 660–70. DOI: 10.1097 / EDE.0b013e318225768b. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вебстер Р., Лейшман Д., Уокер Д. К взаимосвязи эффекта концентрации препарата для удлинения интервала QT и torsades de pointes. Curr Opin Drug Discov Devel. 2002; 5: 116–26.[PubMed] [Google Scholar] 67. Schwartz PJ. Идиопатический синдром удлиненного интервала QT: прогресс и вопросы. Am Heart J. 1985; 109: 399–411. DOI: 10.1016 / 0002-8703 (85)-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Молнар Дж., Чжан Ф., Вайс Дж. И др. Суточный характер интервала QTc: как долго он продлен? Возможная связь с циркадными триггерами сердечно-сосудистых событий. J Am Coll Cardiol. 1996. 27: 76–83. DOI: 10.1016 / 0735-1097 (95) 00426-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Московиц Дж. Б., Хейс Б. Д., Мартинес Дж. П. и др.Электрокардиографические последствия удлиненного интервала QT. Am J Emerg Med. 2013; 31: 866–71. DOI: 10.1016 / j.ajem.2012.12.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Малик М., Камм А.Дж. Оценка удлинения интервала QT, вызванного лекарственными средствами: значение для утверждения и маркировки лекарств. Drug Saf. 2001; 24: 323–51. DOI: 10.2165 / 00002018-200124050-00001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Хоултц Б., Дарпо Б., Эдвардссон Н. и др. Электрокардиографические и клинические предикторы torsades de pointes, вызванные инфузией алмокаланта у пациентов с хронической фибрилляцией или трепетанием предсердий: проспективное исследование.Стимуляция Clin Electrophysiol. 1998. 21: 1044–57. DOI: 10.1111 / j.1540-8159.1998.tb00150.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Марон Б.Дж., Зипес Д.П., Ковач Р.Дж. Рекомендации по приемлемости и дисквалификации спортсменов с сердечно-сосудистыми аномалиями: преамбула, принципы и общие соображения: научное заявление Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологов. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 2343–9. DOI: 10.1016 / j.jacc.2015.09.032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73.Джахангир А., Джайн Р. Штамм-эхокардиография и подтипы LQTS: механические изменения при электрическом расстройстве. JACC Cardiovasc Imaging. 2015; 8: 511–3. DOI: 10.1016 / j.jcmg.2015.03.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Лерен И.С., Хассельберг Н.Е., Саберняк Дж. И др. Сердечные механические изменения и специфические различия генотипа у субъектов с синдромом удлиненного интервала QT. JACC Cardiovasc Imaging. 2015; 8: 501–10. DOI: 10.1016 / j.jcmg.2014.12.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Haugaa KH, Amlie JP, Berge KE et al. Трансмуральные различия в сокращении миокарда при синдроме удлиненного интервала QT: механические последствия дисфункции ионных каналов. Тираж. 2010; 122: 1355–63. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.960377. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Хаугаа К.Х., Эдвардсен Т., Лерен Т.П. и др. Механическая дисперсия левого желудочка с помощью тканевой доплеровской визуализации: новый подход к выявлению лиц из группы высокого риска с синдромом удлиненного интервала QT. Eur Heart J. 2009; 30: 330–7. DOI: 10,1093 / eurheartj / ehn466.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX et al. М-клетка: ее вклад в ЭКГ, а также в нормальную и ненормальную электрическую функцию сердца. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999; 10: 1124–52. DOI: 10.1111 / j.1540-8167.1999.tb00287.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Shimizu W, Antzelevitch C. Блокада натриевого канала мексилетином эффективна для уменьшения дисперсии реполяризации и предотвращения пуантинного трения в моделях LQT2 и LQT3 синдрома длинного QT.Тираж. 1997; 96: 2038–47. DOI: 10.1161 / 01.CIR.96.6.2038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Беннетт В., Бейнс А.Дж. Спектриновые и анкириновые пути: изобретения многоклеточных животных для интеграции клеток в ткани. Physiol Rev.2001; 81: 1353–92. [PubMed] [Google Scholar] 80. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM et al. Дисфункция кальциевых каналов Ca (v) 1.2 вызывает мультисистемное расстройство, включая аритмию и аутизм. Клетка. 2004. 119: 19–31. DOI: 10.1016 / j.cell.2004.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С. и др. Генетическая основа синдрома Бругада: обновление мутации. Hum Mutat. 2009. 30: 1256–66. DOI: 10.1002 / humu.21106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Scherer PE, Okamoto T., Chun M et al. Идентификация, последовательность и экспрессия кавеолина-2 определяют семейство генов кавеолина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93: 131–5. DOI: 10.1073 / pnas.93.1.131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Тан З., Шерер П.Е., Окамото Т. и др. Молекулярное клонирование кавеолина-3, нового члена семейства кавеолиновых генов, экспрессирующегося преимущественно в мышцах.J Biol Chem. 1996; 271: 2255–61. DOI: 10.1074 / jbc.271.4.2255. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Маркс С.О., Курокава Дж., Рейкен С. и др. Требование макромолекулярного сигнального комплекса для модуляции бета-адренергическим рецептором калиевого канала KCNQ1-KCNE1. Наука. 2002; 295: 496–9. DOI: 10.1126 / science.1066843. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Джи С.Х., Мадхаван Р., Левинсон С.Р. и др. Взаимодействие натриевых каналов в мышцах и головном мозге с множеством членов семейства синтрофиновых белков, ассоциированных с дистрофином.J Neurosci. 1998. 18: 128–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Бругада Дж., Бругада Р., Бругада П. Фармакологический и аппаратный подход к терапии наследственных сердечных заболеваний, связанных с сердечной аритмией и внезапной смертью. J Electrocardiol. 2000; 33 (Дополнение: 41–7) DOI: 10.1054 / jelc.2000.20322. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Белардинелли Л, Анцелевич С, Вос М.А. Оценка предикторов пуантах, вызванных лекарственными средствами. Trends Pharmacol Sci. 2003. 24: 619–25. DOI: 10.1016 / j.tips.2003.10.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Фенихель Р.Р., Малик М., Анцелевич С. и др. Торсады де пуантах, вызванные лекарствами, и их значение для разработки лекарств. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004; 15: 475–95. DOI: 10.1046 / j.1540-8167.2004.03534.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Woosley RL, Black K, Heise CW, Romero K. CredibleMeds.org: Что он предлагает? Trends Cardiovasc Med. 2017 г. 1 августа. Pii: S1050-1738 (17) 30114-7. [Epub перед печатью]. Доступ к сайту 15.08.2017.[PubMed] [CrossRef] 91. Лассер К.Э., Аллен П.Д., Вулхандлер С.Дж. и др. Сроки новых предупреждений о черном ящике и отзыва рецептурных лекарств. ДЖАМА. 2002; 287: 2215–20. DOI: 10.1001 / jama.287.17.2215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Fazio G, Vernuccio F, Grutta G, Re GL. Лекарства, которых следует избегать у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT: сосредоточиться на анестезиологическом лечении. Мир J Cardiol. 2013; 5: 87–93. DOI: 10.4330 / wjc.v5.i4.87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Cuni R, Parrini I, Asteggiano R, Conte MR.Таргетная терапия рака и удлинение интервала QT: раскрытие механизмов, лежащих в основе аритмических осложнений, и необходимость стратегий стратификации риска. Clin Drug Investigation. 2017; 37: 121–34. DOI: 10.1007 / s40261-016-0460-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Аль-Хатиб С.М., ЛаПойнт Н.М., Крамер Дж.М., Калифф Р.М. Что врачи должны знать об интервале QT. ДЖАМА. 2003. 289: 2120–7. DOI: 10.1001 / jama.289.16.2120. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Сордилло П.П., Сордилло, округ Колумбия, Хелсон Л.Обзор: удлиненный интервал QT: роль провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода и церамидного и сфингозин-1 фосфатного путей. In Vivo. 2015; 29: 619–36. [PubMed] [Google Scholar] 96. Омран Дж., Фирвана Б., Кербер С. и др. Влияние ожирения и потери веса на реполяризацию желудочков: систематический обзор и метаанализ. Obes Rev. 2016; 17: 520–30. DOI: 10.1111 / obr.12390. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Ферраннини Э., Гальван А.К., Гастальделли А. и др. Инсулин: новые роли древнего гормона.Eur J Clin Invest. 1999; 29: 842–52. DOI: 10.1046 / j.1365-2362.1999.00536.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Гранди Э., Берс ДМ. Зипес Д.П., Джалиф Дж. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс; 2014. Модели желудочкового потенциала действия при здоровье и болезни. В кн .: Электрофизиология сердца: от клетки к постели больного. 6-е изд. С. 319–30. (ред.) [Google Scholar] 100. Dillmann WH. Клеточное действие гормона щитовидной железы на сердце. Щитовидная железа. 2002; 12: 447–52. DOI: 10,1089 / 105072502760143809. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Klein I, Ojamaa K. Гормон щитовидной железы и сердечно-сосудистая система. N Engl J Med. 2001; 344: 501–9. DOI: 10.1056 / NEJM200102153440707. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Vandael E, Vandenberk B, Vandenberghe J et al. Факторы риска удлинения интервала QTc: систематический обзор доказательств. Int J Clin Pharm. 2017; 39: 16–25. DOI: 10.1007 / s11096-016-0414-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Гольденберг И., Мосс А.Дж., Зареба В. Интервал QT: как его измерить и что такое «нормально». J Cardiovasc Electrophysiol.2006; 17: 333–6. DOI: 10.1111 / j.1540-8167.2006.00408.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Кеппен Б.М., Стэнтон Б.А. Филадельфия: PA Mosby Elsevier; 2010. Берн и физиология Леви. 6-е изд. (eds) [Google Scholar]

Удлинение интервала QT — обзор

33.3.3 Механизмы проаритмии при удлинении интервала QT

Одного удлинения интервала QT недостаточно, чтобы вызвать TdP. Действительно, амиодарон обычно приводит к значительному удлинению интервала QT, но TdP от амиодарона встречается редко [35,36].Неоднородность реполяризации между типами клеток в миокарде желудочков (см. Выше) все чаще признается одним из объяснений отсутствия прямой связи между удлинением интервала QT и аритмиями. Потенциалы действия эпикардиальных клеток, мидмиокардиальных (М) клеток и эндокардиальных клеток различаются по морфологии и продолжительности. Эти различия, в свою очередь, обусловлены вариациями ионных каналов в трех типах клеток. Еще больше усложняет ситуацию то, что потенциал действия каждого типа по-разному реагирует на изменения частоты сердечных сокращений и на лекарства [36].

Эта разница поперек стенки желудочка, иначе известная как трансмуральная дисперсия реполяризации, является физиологической; однако, если оно преувеличено, это может увеличить риск TdP. И наоборот, если трансмуральная дисперсия уменьшается, как в случае с лекарственным средством амиодароном, которое продлевает реполяризацию всех трех типов клеток, это снижает вероятность TdP. Интервал от пика до конца зубца Т на поверхностной ЭКГ коррелирует с трансмуральной дисперсией реполяризации. Учитывая приведенную выше информацию, этот интервал может означать более конкретный ЭКГ-индикатор риска TdP при наличии длинного интервала QT [36].

Считается, что изменение амплитуды или полярности зубца T при чередовании сокращений, также известное как альтернативы зубца T, является результатом чередования длительности AP M-клеток. Это было замечено в LQTS как предшественник TdP, потому что альтернанс зубца T приводит к преувеличению дисперсии трансмуральной реполяризации во время чередующихся сокращений, тем самым увеличивая риск TdP [37]. Другим индикатором риска TdP является изменение продолжительности QT при чередовании сокращений или изменчивость QT между сокращениями. В исследовании на животных соталол использовался в зависимости от дозы для выработки TdP.И низкие, и высокие дозы соталола вызывали аналогичное удлинение интервала QT, однако «краткосрочная» вариабельность интервала QT увеличивалась только при высокой дозировке. Это сопровождалось высоким уровнем TdP. В той же модели, хотя амиодарон действительно удлинял интервал QT, он не увеличивал краткосрочную изменчивость и не приводил к TdP [36].

Продление потенциала действия может привести к развитию ранних после деполяризации (EAD) колебаний мембранного потенциала во время реполяризации (см.рис.33.4). Опасность, присущая удлиненному интервалу QT, заключается в том, что, если он чрезмерен, он несет в себе риск внезапной сердечной смерти (ВСС) из-за TdP. EAD может привести к эктопическому сокращению, если он достигает критического порога в большой области миокарда. За этим эктопическим сокращением обычно следует длительная пауза с последующим синусовым сокращением, демонстрирующим заметное удлинение интервала QT. В присутствии преувеличенной неоднородности продолжительности потенциала действия по миокарду эктопическое биение может вызывать возвратное возбуждение и TdP (см. Рисунки 33.2 и 33.4). Напротив, TdP в его врожденной форме часто следует за внезапным всплеском адренорецепторов, таким как упражнения или возбуждение [38].

Рисунок 33.4. Множественные EAD от все более отрицательного трансмембранного потенциала.

Длительная реполяризация может вызывать ранние деполяризации (EAD) из-за активации внутренних деполяризующих токов (кальциевые каналы L-типа или ток обмена натрия и кальция), которые проявляются как деполяризующие колебания мембранного напряжения во время фаз 2 и 3 потенциала действия. .

Источник: Kallergis et al. [121]. Считается, что

EAD возникают в результате повторного открытия кальциевых каналов L-типа или натриевых каналов и могут привести к эктопическим биениям, если они возникают в достаточно большой области сердца. Запускаемые восходящие движения от EADs являются вероятным инициирующим механизмом для TdP [36]. Проаритмия является косвенным результатом блокады I Kr , которая делает возможной активацию или реактивацию внутренних токов, лежащих в основе EAD. Это частично объясняет, почему верапамил, несмотря на то, что он является мощным блокатором I Kr , редко вызывает TdP [6].Было показано, что он снижает EAD в LQTS, предположительно, блокируя входящий кальциевый ток [39]. В модели приобретенного TdP в результате комбинированной блокады I Ks –I Kr было обнаружено, что верапамил сокращает интервал QT, снижает трансмуральную дисперсию рефрактерности и снижает EAD и частоту TdP [36]. Также была продемонстрирована роль Са / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (СаМ-киназа) в развитии TdP. Спарфлоксацин использовался для индукции EAD в изолированных волокнах Пуркинье кроликов и был связан с серьезным удлинением продолжительности потенциала действия и увеличением краткосрочной нестабильности реполяризации.Блок киназы СаМ, вызванный антагонистом кальмодулина W-7, не влияет на продолжительность потенциала действия, но ингибирует спарфлоксацин-индуцированные EAD в зависимости от концентрации [36]. Это уменьшило нестабильность реполяризации между ударами.

Что клиницисты должны знать об интервале QT | Кардиология | JAMA

Контекст Из нескольких факторов, влияющих на удлинение интервала QT и torsades de pointes, ошибки в использовании лекарств, которые могут продлить этот интервал заслуживает особого внимания.

Цель Систематическое обобщение имеющихся клинических данных по интервалу QT и предложить улучшенные рекомендации по использованию препаратов, удлиняющих интервал QT.

Источники данных Мы провели поиск в MEDLINE с 1966 по 2002 год для всех англоязычных статьи, связанные с интервалом QT. Дополнительные источники данных включали библиографии статей, указанных в MEDLINE, опрос экспертов и представленные данные на встрече специалистов по синдрому удлиненного интервала QT.

Выбор исследования Мы выбрали для обзора реестры и серии клинических случаев исходы пациентов с удлиненным интервалом QT и влияние различных методы измерения интервала QT по результатам лечения пациентов. Десять исследований были идентифицированы, из которых 6 были включены в анализ.

Извлечение данных Качество данных определялось публикацией в рецензируемой литературе.

Синтез данных Оптимальное измерение интервала QT проблематично из-за отсутствия стандартизации и отсутствие данных о том, как лучше всего приспособиться к сердцу темп.Надежная информация о правильном применении препаратов, удлиняющих интервал QT. мало. Хотя интервал QT не менее 500 миллисекунд обычно имеет было показано, что коррелирует с более высоким риском пуантах де torsades, есть нет установленного порога, ниже которого считается продление интервала QT без проаритмического риска. Риск пуантах должен быть оценен. у пациентов, которые собираются начать прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Несмотря на то что неадекватные клинические исследования не позволяют предсказать абсолютный риск для индивидуального пациенты, ситуации особенно высокого риска могут быть определены на основании клинических данных. переменные.Предлагаем рекомендации по правильному мониторингу интервала QT. у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Заключение Хотя использование препаратов, удлиняющих интервал QT, может предрасполагать к торсадам де пуантах, существует относительный недостаток информации, которая может помочь клиницистам и пациенты принимают оптимальные информированные решения о том, как лучше всего свести к минимуму риск этого серьезного осложнения.

Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) приобрел клиническое значение, в первую очередь потому, что продление этого интервала может предрасполагать к потенциально фатальная желудочковая аритмия, известная как пуанты.Множественные факторы причастны к удлинению интервала QT и torsades de pointes. Среди в связи с этим неправильное использование препаратов, удлиняющих интервал QT, заслуживает особого внимания. внимание. Недавно цизаприд и грепафлоксацин были изъяты из США. рынок лекарств из-за риска удлинения интервала QT и фатальных аритмий. 1 , 2 Необходимость удаления этих агентов из рынок был связан не только с неотъемлемыми свойствами лекарств, но и также к продемонстрированному отказу от санкционированных правительством предупреждений о черном ящике и письма «Уважаемый доктор» для смягчения последствий неправильного назначения врачом. 3

Чтобы снизить риск пуантах де torsades, поставщики медицинских услуг должны понять, что известно об интервале QT. В этой статье мы обращаемся к значение и измерение интервала QT, опишите факторы, влияющие на интервал QT, и оценить баланс риска и пользы от удлинения QT лекарства. Мы также оцениваем шаги, которые были предприняты для улучшения надлежащего управление риском, связанным с использованием удлинения интервала QT лекарства.

Литература для этого обзора систематически определялась поиском MEDLINE для всех англоязычных статей, опубликованных с 1966 по 2002 гг. связанные с интервалом QT (поисковые запросы: синдром длинного QT , смерть , исходы , регистры , серия случаев , интервал QT и измерение ), просмотр библиографий статей, указанных в MEDLINE, опрос экспертов, и рассмотрение данных, представленных на совещании экспертов по синдрому удлиненного интервала QT (LQTS).Мы выбрали для обзора реестры и серии случаев, изучающих клинические исходы пациентов с удлиненным интервалом QT и влияние различных методов измерения интервала QT по результатам лечения пациентов. Было отобрано десять исследований поиском, из которых 6 были включены в анализ. 4 -9 Данные качество определялось публикациями в рецензируемой литературе.

Что такое интервал qt и как его следует измерять?

Интервал QT на поверхностной ЭКГ измеряется от начала комплекс QRS до конца зубца T.Таким образом, это электрокардиографический проявление деполяризации и реполяризации желудочков. Этот электрический деятельность сердца опосредуется через каналы, сложные молекулярные структуры внутри клеточной мембраны миокарда, которые регулируют поток ионов и вне сердечных клеток. Быстрый приток положительно заряженных ионов (натрия и кальций) приводит к нормальной деполяризации миокарда. Когда этот приток превышает отток ионов калия, происходит реполяризация миокарда.Нарушение работы ионных каналов приводит к внутриклеточному избытку положительно заряженные ионы из-за недостаточного оттока ионов калия или избыточного притока ионов натрия. Этот внутриклеточный избыток положительно заряженных ионов распространяется реполяризация желудочков и приводит к удлинению интервала QT. 10

В клинических условиях сейчас широко признано, что типичное измерение интервала QT подвержен значительной вариабельности, которая может затуманивать интерпретация. 11 , 12 Эта изменчивость в результатах измерения интервала QT от биологических факторов, таких как суточный эффекты, различия в вегетативном тонусе, электролитах и ​​лекарствах; технический факторов, включая окружающую среду, обработку записи и получение записи ЭКГ; и вариабельность внутри и между наблюдателями, в результате вариаций морфологии зубца Т, зашумленной базовой линии и наличия U-волн. Вариабельность между наблюдателями также является следствием отсутствия согласия среди экспертов о стандартизации подходов к измерению интервала QT. 11 , 12 Хотя специалисты по интервалу QT утверждают, что вариабельность и погрешность измерения внутри и между наблюдателями выше, если скорректированный интервал QT (QTc) взят из компьютеризированного Алгоритмы ЭКГ, а не результаты тщательных ручных измерений с высоким разрешением, автоматические считывания могут быть полезны для быстрой оценки безопасности пациента. 13 К сожалению, достоверных эмпирических данных нет. чтобы поддержать эту точку зрения. Кроме того, как показало недавнее исследование состояния здоровья практикующих врачей, многие клиницисты просто не знают, как измерить Интервал QT.Тогда как 61% респондентов смогли определить, что такое QT интервал, отображаемый на ЭКГ, правильно его измерили только 36%. 14

Хотя стандартной практикой является измерение интервала QT по от начала комплекса QRS до конца зубца Т, актуальные методы измерения не стандартизированы. Поскольку интервал QT удлиняется при более низкой частоте сердечных сокращений и сокращении при более высокой частоте сердечных сокращений многие формулы имеют было предложено скорректировать эти вариации.Тем не менее, существуют разногласия во мнениях по поводу самой полезной коррекции пульса. 15 -18 Один из часто используемых формул является формула Базетта, в которой интервал QT настраивается на частоту сердечных сокращений путем деления ее на квадратный корень из интервала R-R (Рисунок 1, А). Однако эта формула подвергался критике за неточность при высокой частоте сердечных сокращений. 19 Другое формулы — это поправка кубического корня Фридерисии (интервал QT, деленный на кубический корень из интервала R-R) и уравнение линейной регрессии Фрамингема. 16 , 17 С эпидемиологической точки зрения, подход Фрамингема является наиболее надежным, поскольку он основан на эмпирических данные из большой выборки населения, а не на гипотетических рассуждениях. К сожалению, ни одно из этих исправлений не было изучено в сравнении с определить наиболее эффективную формулу для прогнозирования наиболее сильных риск для пуантах де torsades.

Группа экспертов по LQTS недавно признала отсутствие эмпирических данные для определения наилучшего подхода к измерению интервала QT.Эта группа созван в августе 2000 года для обсуждения текущих знаний о LQTS (см. Благодарность). В результате этой встречи комиссия предложила следующие 4 руководства 13 для измерения интервала QT, основанные на мнении экспертов:

  1. Интервал QT следует измерять вручную, желательно используя один из отведений от конечностей, который лучше всего показывает конец зубца T на ЭКГ в 12 отведениях.

  2. Интервал QT следует измерять с самого начала комплекса QRS до конца зубца Т и составляет в среднем от 3 до 5 ударов.Зубцы U, возможно, соответствующие поздней реполяризации клеток в средний миокард следует включать в измерение, только если они большие достаточно, чтобы слиться с зубцом T.

  3. Интервал QT следует измерять во время пика концентрация в плазме препарата, удлиняющего интервал QT.

  4. Интервал QT следует скорректировать с учетом частоты сердечных сокращений. Поскольку лучший способ корректировки частоты сердечных сокращений не был определен предполагаемым исследований, комиссия не смогла дать окончательных рекомендаций в этом отношении.

Измерение интервала QT особенно сложно, если у пациента находится при фибрилляции предсердий, потому что интервал QT варьируется от удара к удару в зависимости от интервала между последовательными зубцами R. К сожалению, там Нет единого мнения о том, как измерить интервал QT в этих обстоятельствах. Некоторые клиницисты предлагают использовать те же шаги, что и в вышеупомянутых рекомендациях. но в дальнейшем советуют усреднять измеренный интервал QT по 10 ударам.Другие предпочитают измерять интервалы QT, следующие за самым коротким и длинным R-R интервалов и разделите каждый на квадратный корень из интервала R-R, предшествующего Это. Среднее значение этих интервалов затем будет использоваться как скорректированный интервал QT. (Рисунок 1, Б).

Измерение интервала QT также затруднено при установке широкий комплекс QRS, связанный либо с дефектами желудочковой проводимости, либо с кардиостимуляцией Комплекс QRS. Это в первую очередь из-за отсутствия стандартного метода измерить интервал QT в этой настройке; данные о том, как лучше всего это сделать измерения не существует.Программа Pfizer Tikosyn указывает, что пока QTc не должен превышать 440 миллисекунд (мс) для запуска дофетилида в установка узкого комплекса QRS, QTc должен быть не более 500 мс при нарушении желудочковой проводимости. 20 Это руководство может использоваться с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, до тех пор, пока не станет стандартным метод измерения интервала QT при желудочковой проводимости выявлена ​​аномалия.

Некоторые утверждают, что интервал QT должен измеряться только кардиологами, но это предложение непрактично.В свете количества лекарств которые могут продлить интервал QT, другие врачи, особенно терапевты, семейные врачи и психиатры должны либо узнать, как для измерения интервала QT или разработки систематических подходов к обеспечению точные измерения производятся в нужное время специалистами. Действительно, медсестры, фельдшеры и клинические фармацевты могут важная роль в этом отношении; при правильном обучении вполне вероятно, что они можно положиться для измерения интервала QT.Однако использование нескольких практикующие врачи при измерении интервала QT для принятия клинического решения создание нуждается в проверке в проспективных исследованиях.

Важно понимать, что предложенные методы исправления Интервал QT в первую очередь оценивался на предмет их корреляции с сердцем. темп. Считается, что формула с наилучшей корреляцией с частотой сердечных сокращений быть максимально точным. Было бы очень важно, если бы эти формулы были проверены проспективно, а затем сравнены друг с другом в масштабные проспективные исследования.Таким образом можно было определить, какой из них наиболее сильно коррелирует с повышенным риском нежелательных клинических явлений (особенно смерть). Однако это будет непросто, потому что это может быть сложно. для выявления популяции пациентов с достаточно высокой частотой событий, чтобы обеспечить адекватная статистическая мощность. В отсутствие таких исследований практикующие врачи должны осознавать сохраняющуюся неопределенность в отношении наилучшего способа корректировки Интервал QT.

Факторы, влияющие на интервал qt

Хотя удобно рассматривать удлинение интервала QT как происходящее из-за того, что врожденных или приобретенных аномалий, это явление, вероятно, наиболее часто включает взаимодействие гена и окружающей среды.Чистое врожденное продление характеризующийся пожизненным удлинением интервала QT в окружающей среде, встречается редко, но несет высокий риск внезапной смерти. Сообщалось о нескольких формах врожденного LQTS, и 3 формы ( LQT1 , LQT2 , и LQT3 ) были хорошо охарактеризованы в предыдущих исследования. 21 Было обнаружено, что эти формы имеют отчетливо разные клинические исходы и клинические проявления, в том числе факторы, вызывающие клинические события и особенности ЭКГ. 6 , 22 Для Например, физическая активность имеет тенденцию запускать события в LQT1 , слуховые стимулы в LQT2 и отдых или сон в LQT3 . 7 , 23 , 24 каждый форма также была охарактеризована электрокардиографически определенной структурой зубцов T. 25 Зубец T длительный в LQT1 , является маленьким и / или с выемкой в ​​ LQT2 и имеет необычно долгое начало в LQT3 . 22 Что еще более важно, генотип LQTS, по-видимому, имеет значительное влияние на результат. 4 В исследовании используя большой международный реестр LQTS, было отмечено, что хотя риск сердечных событий был значительно выше среди пациентов с LQT1 и LQT2 , чем с LQT3 , частота летальных сердечных событий была значительно выше. выше в группе LQT3 . 6

При контакте с препаратами, удлиняющими интервал QT, лица без пожизненного Удлинение интервала QT может привести к удлинению интервала QT с или без torsades de pointes. или может вообще не развиться удлинение интервала QT.Даже после корректировки на другие факторы, которые могут продлить интервал QT, некоторые пациенты более вероятны чем другие имеют удлинение интервала QT при данной дозе препарата. Это наблюдение побудили исследователей предположить, что пациенты с приобретенным удлинением QT может иметь генетическую предрасположенность к этому. 8 , 10 , 26 Последние исследования показывают, что у таких пациентов может быть клинически скрытый ген мутации, которые приводят к явному удлинению интервала QT только при воздействии удлиняющего интервала QT лекарства. 8 , 10 , 26

Важно отметить, что большинство пациентов с задокументированным приобретенные LQTS никогда не испытывали torsades de pointes, и многие пациенты с torsades de pointes имеют нормальный интервал QT незадолго до события. Это оказывается, что множество совпадающих обстоятельств, включая генетическую предрасположенность и удлиненный интервал QT (который может возникать внезапно и временно), требуются для осаждения пуантах.

Факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT и повышенному риску торсадов де пуанты включают пожилой возраст, женский пол, низкую фракцию выброса левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, ишемия, медленное сердцебиение и электролитные нарушения включая гипокалиемию и гипомагниемию. 5 , 27 -34 Отдельно препараты также предрасполагают к удлинению интервала QT (затрагивают основные вопросы, связанные с окончанием жизни и для уточнения целей лечения (вставка).Обширный список этих препаратов можно найти на http://www.torsades.org. Что касается антиаритмических препаратов, удлиняющих интервал QT, риск торсадов де пуанты, по-видимому, наиболее высоки в течение первых нескольких дней после начала терапии. 35 -37 По этой причине, врачи должны рассмотреть возможность госпитализации пациентов перед началом такие препараты, практика, наиболее оправданная среди пациентов со структурным сердечным болезнь. За госпитализированными пациентами можно лучше наблюдать по предупреждающим признакам. которые предшествуют пуантам.При тщательном исследовании пациентов с наджелудочковой тахикардии, исследователи сообщили, что 72-часовая госпитализация для начала антиаритмической терапии оказалось рентабельным. 38

Коробчатая секция Ref IDBox. Потенциал некоторых лекарств в отношении удлинения интервала QT На основе опроса экспертов *

ОЧЕНЬ ВЕРОЯТНО

Антиаритмические препараты
Амиодарон
Дизопирамид
Дофетилид
Ибутилид
Прокаинамид
Хинидин
Соталол

Нейролептики
Тиоридазин

ВЕРОЯТНО

Нейролептики
Пимозид
Зипразидон

ВОЗМОЖНО У ПАЦИЕНТОВ ВЫСОКОГО РИСКА

Противомикробные препараты
Кларитромицин
Эритромицин
Гатифлоксацин
Пентамидин
Спарфлоксацин

Нейролептики
Хлорпромазин
Галоперидол
Оланзапин
Рисперидон

Антидепрессанты
Амитриптилин
Дезипрамин
Имипрамин
Сертралин
Венлафаксин

Прочие
Дроперидол

НЕВЕРОЯТНО

Противомикробные препараты
Флуконазол
Левофлоксацин
Триметоприм-сульфаметоксазол

Антидепрессанты
Флуоксетин
Пароксетин

Препараты от мигрени
Суматриптан
Золмитриптан

Прочие
Метадон

ОЧЕНЬ НЕВЕРОЯТНО

Противомикробные препараты
Азитромицин
Ципрофлоксацин
Клиндамицин

Прочие
Исрадипин
Никардипин

НЕИЗВЕСТНО

Нейролептики
Мезоридазин
Кветиапин

Антидепрессанты
Доксепин

Прочие
Хлорохин
Домперидон
Фелбамат
Фоскарнет
Фосфенитоин
Индапамид
Моэксиприл / гидрохлоротиазид
Октетид
Ондансетрон
Хинифусин
Тамина
Таминоксин
Тамина
Тамина

* «Очень вероятно» означает, что более 50% респондентов заявили, что они всегда проверял электрокардиограмму (ЭКГ) перед началом приема этого лекарства; «вероятно», 40% -49% респондентов заявили, что они всегда будут проверять ЭКГ, когда начало приема этого лекарства; «возможно у пациентов из группы высокого риска» более 40% респондентов заявили, что всегда будут проверять ЭКГ у пациентов из группы высокого риска; «невероятно», 40% -49% респондентов заявили, что никогда не будут проверять ЭКГ. при запуске этого лекарства; «очень маловероятно», более 50% респондентов заявили, что никогда не будут проверять ЭКГ при приеме этого лекарства; и «неизвестно» ответы на опрос не подходили ни к одной из других категорий.

Некоторые некардиальные препараты могут вызывать пуантах. напрямую блокируя калиевые токи или взаимодействуя с другими лекарствами (Таблица 1). Эти взаимодействия может быть чисто фармакодинамическим (оба препарата блокируют выходящие калиевые токи), чисто фармакокинетический (один препарат мешает клиренсу другого), или смешанного фармакодинамического и фармакокинетического происхождения. Пример чисто фармакодинамическое взаимодействие — это взаимодействие хинидина и соталола — оба блокируют выходящие калиевые токи.Взаимодействие цизаприда и кетоконазола представляет собой пример чисто фармакокинетического взаимодействия. Кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома P-450 3A4, который метаболизирует цизаприд, и это ингибирование приводит к повышению уровня цизаприда, что может увеличить интервал QT. продление и привести к пуантам де torsades. Пример смешанного взаимодействия это эритромицин и цизаприд. Оба препарата не только блокируют калий. тока, но эритромицин также ингибирует цитохром P-450 3A4.

Оценка баланса риска и пользы от продления интервалов

При применении препаратов, удлиняющих интервал QT, врачи должны: убедиться, что потенциальные преимущества клинически важны, а риски сведены к минимуму. В частности, они должны определить, является ли вероятная выгода обосновывает потенциальный риск и должно делать это в свете излеченного состояния, конкретные обстоятельства пациента и другие доступные терапевтические параметры.Например, лечение, увеличивающее интервал QT, является подходящим. выбор, если он имеет доказанное благотворное влияние на выживание. Однако большинство не доказано, что эти лекарства улучшают выживаемость. Еще один сильный Причина использования такого лекарства в том, что оно значительно улучшит симптомы и заболеваемость по сравнению с другими вариантами лечения. В связи с этим лекарства которые обычно вызывают значительное удлинение интервала QT, следует использовать только в том случае, если нет других лекарства имеют сопоставимый положительный эффект при лечении того же состояния, если известно, что они превосходят другие доступные лекарства или потенциально превосходят их, или если другие лекарства несут другие более серьезные риски.

Преимущества антиаритмической терапии, например, наиболее очевидны, когда это приводит к немедленному прекращению устойчивой желудочковой аритмии. При применении антиаритмической терапии пациентам с симптомами хронического аритмии, риск может перевесить пользу, потому что немногие исследования показали значительный эффект от антиаритмической терапии в этой ситуации. 43 Риски особенно сбивают с толку при применении антиаритмических средств. лекарства, которые ухудшают выживаемость. 44 -46

Риск пуантах де torsades должен быть оценен для пациентов, которые собираетесь начать прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Хотя неадекватный клинические исследования не позволяют прогнозировать абсолютный риск для отдельных пациентов, Ситуации особо высокого риска могут быть определены на основе клинических переменных. Эта оценка требует знания свойств препарата, в том числе пути введения. элиминации и лекарственных взаимодействий, знакомство с факторами, которые предрасполагают torsades de pointes и базовое измерение интервала QT.Например, соталол и дофетилид выводятся почками; таким образом, важно контролировать функция почек у пациентов, начинающих принимать эти лекарства, и уменьшить доза при нарушении функции почек. Чтобы избежать риска torsades de pointes, врачи должны знать, что дофетилид значительно взаимодействует с часто используемые препараты, такие как верапамил и триметоприм-сульфаметоксазол.

Среди факторов, которые могут предрасполагать к torsades de pointes, гипокалиемия. и гипомагниемия особенно серьезны и поддаются лечению.Врачи следует контролировать уровень калия и магния у пациентов, которые начинают антиаритмические препараты. Лекарства, удлиняющие интервал QT, и дополнять их по мере необходимости, особенно у пациентов прием других лекарств, которые могут вызвать гипокалиемию или гипомагниемию.

Измерение исходного интервала QT также может иметь решающее значение. при оценке риска возникновения пуантах де torsades у конкретного пациента. Тем не мение, со многими лекарствами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, риск торсадов де пуанты настолько низки, что большинство экспертов не рассматривают измерение интервала QT, чтобы быть рентабельным.Для некоторых из этих препаратов интервал QT необходимо измерить в тысячах пациентов, чтобы идентифицировать 1 человека с риском значительное удлинение интервала QT. Стоимость такой практики, на наш взгляд, превышает выгоды. Согласно опросу, проведенному экспертами LQTS, большинство всегда проверить ЭКГ до и после начала приема антиаритмических препаратов, одна треть до половины всегда проверяли ЭКГ до и после начала приема нейролептика препарата, и менее одной трети всегда проверяли бы ЭКГ до и после начала противоинфекционное средство или антидепрессант (вставка).По результатам этого опроса, предлагаем следующие рекомендации по правильному мониторингу QT интервал у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT. Во-первых, ЭКГ должна регулярно проверяться до и после начала приема антиаритмических средств, которые может увеличивать интервал QT (таблица 1). Если у пациента исходно удлиненный QTc (> 450 мс у мужчин и> 460 мсек. у женщин при отсутствии дефектов межжелудочковой проводимости) важно стараться избегать приема всех препаратов, удлиняющих интервал QT. 47 Хотя это не абсолютное противопоказание к назначению препаратов, удлиняющих интервал QT, перед началом приема таких препаратов следует запросить мнение экспертов. Если пациент уже принимает антиаритмическое средство с этим потенциалом и еще необходимо добавить препарат, важно знать, может ли новый препарат также удлиняет интервал QT (коробка) или может взаимодействовать с антиаритмическими препаратами (Таблица 1). Если одно из этих событий есть возможность, следует рассмотреть альтернативный агент.Если нет альтернативы имеется в наличии и необходимо добавление препарата, следует провести ЭКГ. для контроля интервала QT до и после начала приема нового препарата. Действительно, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, часто встречается в амбулаторных условиях. параметр; однако клинические последствия такой практики неизвестны. 48

Во-вторых, ЭКГ следует проверять до и после начала приема препарата, если этот препарат был признан экспертами LQTS очень вероятным, вероятный или возможный потенциал для удлинения интервала QT (Коробка).Если препарат был признан экспертами LQTS маловероятным или очень маловероятным. возможность вызвать удлинение интервала QT, проверка ЭКГ до и после начала препарат, особенно у пациентов с низким риском, может не понадобиться (Коробка).

Несмотря на эти рекомендации, остается неопределенность относительно конкретных взаимосвязь между степенью удлинения интервала QT и риском угрозы жизни аритмии с каждым препаратом в отдельности. Обычно интервал QT не менее 500 мс. было показано, что коррелирует с более высоким риском пуантах де torsades, но не существует установленного порога, ниже которого удлинение интервала QT считается свободным от проаритмического риска. 9 , 49 Таким образом, врачи остаются в большой неуверенности относительно того, когда прекратить удлинение интервала QT. медикамент. Респонденты, участвовавшие в опросе LQTS, чаще прекращали удлинение интервала QT. лекарства для QT 520 мс, чем для QT 500 мс. Однако следует Следует подчеркнуть, что нет четкого консенсуса относительно степени лекарственного Удлинение интервала QT, которое требует отмены препарата.

Несмотря на клиническую важность интервала QT, окончательная информация по клинической эпидемиологии интервала QT и его удлинению медикаментами на удивление не хватает.В нескольких исследованиях оценивалась взаимосвязь между интервал QT и исходы для пациентов. Даже для часто используемых антиаритмических такие препараты, как соталол и амиодарон, эта связь не была адекватно исследовал. Недавно выпущенный на рынок состав дофетилид — единственный препарат от о которых такая взаимосвязь широко исследовалась и сообщалась. 20 , 50 Было продемонстрировано, что линейная существует взаимосвязь между концентрацией дофетилида в плазме и среднее изменение от исходного уровня QTc.Также было показано, что отношения существует между дозой и концентрацией дофетилида и его эффективностью как а также риск torsades de pointes, связанный с его использованием. 20 А прямая корреляция между частотой пуантах де торсад и увеличением по сравнению с исходным уровнем QTc также был доказан для дофетилида. 20 Знания этих отношений должны позволить проницательному клиницисту сделать полуколичественный решение об использовании и дозировке дофетилида путем взвешивания рисков и предлагаемые преимущества предотвращения повторной фибрилляции или трепетания предсердий.Точно так же подробные рекомендации по дозированию и мониторингу являются частью продукта. маркировка двух последних одобренных антиаритмических средств, дофетилида и соталол. Маркировка лекарств, которые могут продлить интервал QT. interval содержит предупреждения об их влиянии на интервал QT, которые клиницисты, назначающие эти препараты, должны знать об этом.

Было показано, что некоторые антипсихотические препараты удлиняют интервал QT. 51 , 52 Недавние клинические эпидемиологические исследования. исследование продемонстрировало прямую зависимость между дозой пожилых антипсихотические препараты и риск внезапной смерти, но интервал QT был не измеряли в этом исследовании, чтобы изучить его корреляцию с внезапной смертью. 53 Совсем недавно популяционное исследование подтвердило что антипсихотические препараты, которые, как известно, вызывают большее удлинение интервала QT, чем другие антипсихотические препараты были связаны с более высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. 54 Следует отметить, что нет единого мнения относительно относительной вероятности torsades de pointes среди пациентов, получавших различные антипсихотические препараты. лекарств, а также нет проспективных исследований, определяющих абсолютный риск аритмии. Эта нехватка данных оставляет практикующего врача в беде относительно терапевтических средств: необходимость антипсихотической терапии нельзя игнорировать, а пациенты с самые тяжелые психозы могут нуждаться в самых высоких дозах лекарств.Эти же пациенты также подвергаются более высокому риску несоблюдения предписанных терапий (в том числе пропуск и прием чрезмерного количества необходимых терапий) и развитию других состояний, таких как истощение электролитов или гиперактивность симпатической нервной системы, это может предрасполагать к torsades de pointes.

Кроме того, нет данных о том, как и когда контролировать интервал QT. при применении различных антипсихотических препаратов. Пока не будет получено больше данных, Вставка должна содержать некоторые рекомендации по этому поводу.Следует отметить, что из-за беспокойства подняли вопрос о риске удлинения интервала QT при приеме зипразидона, было начато исследование который случайным образом назначит более 15 000 пациентов с шизофренией к зипразидону и оланзапину. Основная конечная точка этого исследования — наличие всех причин. смертность (Brian Strom, MD, неопубликованные данные, 2002).

Хинолоновые антибиотики также представляют собой трудную дилемму. Они используются на широкий спектр распространенных инфекций без проверки ЭКГ, обычно подход согласованы с вышеупомянутыми экспертами LQTS (вставка).Тем не менее, единичные эпизоды torsades de pointes сообщалось в сочетании с хинолонами, 55 , и есть доказательства того, что хинолоны обычно Совместно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. 48 Потому что огромной неуверенности в отношении эффектов одновременного использования удлинителя интервала QT лекарств, в настоящее время не рекомендуется никаких профилактических подходов, кроме попыток Избегайте приема хинолонов у пациентов, принимающих другие препараты, удлиняющие интервал QT, или с другими факторы риска.

Управление рисками, связанными с приемом лекарств, удлиняющих интервал qt

До сих пор мы обсуждали роль практикующих врачей в управление риском приема препаратов, удлиняющих интервал QT, при лечении пациенты. Однако сфера управления рисками выходит за рамки здравоохранения. практикующих и включает регулирующие органы, фармацевтические компании и следователей.Например, регуляторы осознали потенциал несердечно-сосудистых заболеваний. препараты для удлинения интервала QT и потенциально опасные для жизни аритмии. Таким образом, в нормативных документах по разработке лекарственных средств говорится, что все новые препараты должны быть оценены на предмет возможного воздействия на реполяризацию сердца. 56

Рекомендации в этом отношении до недавнего времени были отрывочными. Еда США и Международная конференция Управления лекарственных средств (FDA) по гармонизации (ICH) Руководство S7A включало только общее упоминание о сердечно-сосудистых исследованиях. новых препаратов, что привело к отсутствию стандартизации доклинических и клинических сердечно-сосудистые препараты. 57 Например, не было указано, должно ли тестирование на наркотики исследовать эффект препарат на QTc или нескорректированном интервале QT. На этикетке дофетилида указано: на QTc (с использованием формулы Базетта), тогда как этикетка для соталола использует нескорректированный интервал QT.

В феврале 2002 г. было предложено руководство ICHS7B, и хотя оно еще не доработан, дает более конкретные указания по сердечной безопасности тестирование новых препаратов. 56 ICHS7B определяет что новые лекарства должны быть протестированы в трех доклинических исследованиях: человеческий эфир-а-гоу-гоу. анализ генных каналов для проверки блокады канала IKr, потенциала действия анализ продолжительности (APD), в котором используются собачьи волокна Пуркинье для проверки значительных Продление APD и ЭКГ грызунов in vivo с подробным описанием методы испытаний. В руководстве также говорится, что если показан исследуемый препарат в доклинических исследованиях, чтобы вызвать некоторую блокаду канала IKr или пролонгацию APD, его потенциальные клинические риски должны быть тщательно оценены разработанные клинические испытания.Эти исследования должны иметь адекватный размер выборки и следует обеспечить частую запись ЭКГ.

Хотя в предварительном руководстве ICHS7B отсутствуют данные о стандартах клинической оценки, есть надежда, что окончательная версия предоставит конкретные информация о стандартах клинической оценки соединений с и без опасные сигналы QT в доклинических испытаниях. Как известно, многие компании проверяют соединения и прекращают прием тех, в отношении которых поднят флаг на доклиническом уровне.Потенциальное преимущество такого подхода очевидно: побуждает остановить разработку препарата до сложных клинических проявлений стать проблемой. Однако в список препаратов, удлиняющих интервал QT, входит несколько которые обеспечивают существенную пользу для здоровья, и было бы прискорбно, если бы лекарства с потенциалом очень положительного общего воздействия были отброшены на раннем этапе в разработке.

ICHS7B — одна из многих инициатив, недавно разработанных для улучшения кардиологическая безопасность новых препаратов.В ноябре 2001 года FDA объявило, что с осени 2002 года спонсоры должны предоставлять необработанные данные ЭКГ в цифровом формате. с аннотациями, позволяющими FDA независимо оценивать сердечную безопасность профиль новых препаратов. 58 FDA также работает совместно с Министерством здравоохранения Канады разработать руководство по оценке удлинения интервала QT. во время клинических испытаний. 47 Окончательное руководство все еще находится на рассмотрении. Благодаря этим инициативам регулирующие органы надеются стандартизировать доклинические и клинические исследования сердечно-сосудистой системы всех лекарств, что является важным приложить усилия для управления рисками, связанными с приемом препаратов, удлиняющих интервал QT.Однако не менее важно четкое распространение этих рекомендаций. и четкая маркировка препаратов с потенциалом удлинения интервала QT, в частности, как они относятся к взаимодействиям, которые могут увеличить продолжительность.

В этой статье мы представляем обновление текущих знаний о Интервал QT и предлагаемые способы улучшения управления рисками удлинения QT лекарства. По мере накопления большего количества знаний об этой важной теме очень важно, чтобы эти знания распространялись своевременно и в стиль, понятный клиницистам.Пожалуй, самое удивительное вывод нашего обзора — относительная скудность информации, которая может помочь врачи и пациенты принимают информированные решения о препаратах, которые могут продлить интервал QT.

3.Smalley W, Shatin D, Wysowski DK. и другие. Противопоказанное использование цизаприда: влияние Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов регулирующее действие. JAMA. 2000; 284: 3036-3039.Google Scholar4.Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES. и другие.Повышенный риск аритмических событий при синдроме удлиненного интервала QT с мутациями в области пор калиевого канала человеческого гена, связанного с эфиром-го-го-го. Тираж. 2002; 105: 794-799. Google Scholar 5. Локати Э. Х., Зареба В., Мосс А. Дж. и другие. Возрастные и половые различия клинических проявлений у пациентов с врожденным синдромом log QT: данные международного реестра LQTS. Тираж. 1998; 97: 2237-2244.Google Scholar 6. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ. и другие.Влияние генотипа на клиническое течение синдрома удлиненного интервала QT. N Engl J Med. 1998; 339: 960-965.Google Scholar 7. Шварц П.Дж., Приори С.Г., Спаццолини К. и другие. Генотип-фенотипическая корреляция при синдроме удлиненного интервала QT: геноспецифическая триггеры опасных для жизни аритмий. Тираж. 2001; 103: 89-95.Google Scholar8.Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Низкая пенетрантность при синдроме удлиненного интервала QT: клиническое влияние. Тираж. 1999; 99: 529-533.Google Scholar 9.Мосс А.Дж., Шварц П.Дж., Крэмптон Р.С. и другие. Синдром удлиненного интервала QT: проспективное продольное исследование 328 семей. Тираж. 1991; 84: 1136-1144.Google Scholar 10. Вискин С. Синдромы удлиненного интервала QT и пуанты с торсадой. Ланцет. 1999; 354: 1625-1633. Google Scholar, 11. Морганрот Дж., Брозович Ф. В., Макдональд Дж. Т., Якобс Р. А.. Вариабельность измерения QT у здоровых мужчин, с последствиями для выбора аномального значения QT для прогнозирования токсичности лекарств и проаритмий. Am J Cardiol., 1991; 67: 774-776. Google Scholar, 12. Молнар Дж., Чжан Ф., Вайс Дж., Элерт Ф.А., Розенталь Дж. Суточный характер интервала QTc: как долго он продлен? возможное отношение к циркадным триггерам сердечно-сосудистых событий. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 76-83.Google Scholar 13. Андерсон М.Э., Аль-Хатиб С.М., Роден Д.М., Калифф Р.М. Реполяризация сердца: текущие знания, критические пробелы и новые подходы разработке лекарств и ведению пациентов. Am Heart J. 2002; 144: 769-781.Google Scholar14.Аллен ЛаПойнт, Аль-Хатиб С.М., Крамер Дж. М., Баттл Дж., Калифф Р.М. Недостаток знаний об интервале QT, который может повлиять на безопасность пациентов [аннотация]. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 125A. 15. Funck-Brentano C, Jaillon P. Интервал QT с коррекцией частоты: методы и ограничения. Am J Cardiol. 1993; 72: 17B-22B.Google Scholar 16. Гнаткова К., Малик М. «Оптимальные» формулы для коррекции сердечного ритма интервала QT. Pacing Clin Electrophysiol. 1999; 22: 1683-1687.Google Scholar17.Aytemir K, Maarouf N, Gallagher MM, Yap YG, Waktare JE, Malik M. Сравнение формул для коррекции сердечного ритма интервала QT в электрокардиограммы с упражнениями. Pacing Clin Electrophysiol. 1999; 22: 1397-1401. Google Scholar. 18. Малик М. Проблемы коррекции сердечного ритма при оценке лекарственно-индуцированного интервала QT. продление интервала. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001; 12: 411-420. Google Scholar, 19. Милне Дж. Р., Уорд Д. Е., Спуррелл Р. А., Камм А. Дж. Интервал QT с желудочковой стимуляцией: влияние частоты и упражнений. Pacing Clin Electrophysiol. 1982; 5: 352-358. Google Scholar, 20.

Монография по продукту дофетилида и подтверждение образования. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer Inc; Март 2000 г.

21. Цзян К.Э., Роден Д.М. Синдромы удлиненного интервала QT: генетические основы и клинические последствия. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1-12. Google Scholar, 22, Мосс А.Дж., Зареба В., Бенхорин Дж. и другие. Паттерны зубца T на ЭКГ при генетически различных формах наследственного синдром удлиненного интервала QT. Тираж. 1995; 92: 2929-2934.Google Scholar23.Wilde AA, Jongbloed RJ, Doevendans PA. и другие. Слуховые стимулы в качестве триггера аритмических событий позволяют дифференцировать связанные с HERG (LQTS2) от пациентов, связанных с KVLQT1 (LQTS1). J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 327-332.Google Scholar, 24, Шварц П.Дж., Приори С.Г., Локати Э. и другие. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT с мутациями генов SCN5A и HERG имеют дифференциальную реакцию на блокаду каналов Na + и на увеличение в частоте сердечных сокращений: значение для генной терапии. Тираж. 1995; 92: 3381-3386.Google Scholar 25. Чжан Л., Тимоти К.В., Винсент Г.М. и другие. Спектр паттернов ST-T и параметры реполяризации у врожденных Синдром удлиненного QT: по данным ЭКГ выявляются генотипы. Тираж. 2000; 102: 2849-2855.Google Scholar 26 Донгер К., Данжой И., Бертет М. и другие. С-концевая миссенс-мутация KVLQT1 вызывает формальный синдром длинного QT. Тираж. 1997; 96: 2778-2781.Google Scholar. 27. Рирдон М., Малик М. Изменение интервала QT с возрастом у явно здорового пожилого населения. Clin Cardiol. 1996; 19: 949-952.Google Scholar 28. Anve S. Удлинение интервала QT при остром инфаркте миокарда. Eur Heart J. 1985; 6 (приложение D): 85-95.Google Scholar 29.Rebeiz AG, Al-Khatib SM. Случай тяжелого удлинения интервала QT, вызванного ишемией. Clin Cardiol. 2001; 24: 750.Google Scholar 30. Хан ИА. Клинические и терапевтические аспекты врожденного и приобретенного удлиненного интервала QT синдром. Am J Med. 2002; 112: 58-66. Google Scholar. 31. Кей Г.Н., Пламб В.Дж., Арчиниегас Д.Г., Хенторн Р.В., Уолдо А.Л.Torsade de pointes: длинная-короткая инициирующая последовательность и другие клинические Особенности: наблюдение у 32 больных. J Am Coll Cardiol. 1983; 2: 806-817.Google Scholar32.Roden DM. Риски и преимущества антиаритмической терапии. N Engl J Med. 1994; 331: 785-791.Google Scholar 33.Roden DM. Механизмы и лечение проаритмий. Am J Cardiol. 1998; 82: 49I-57I. Google Scholar 34.Makkar RR, Fromm BS, Steinmen RT, Meissner MD, Lehmann MH. Женский пол как фактор риска torsades de pointes, связанных с сердечно-сосудистые препараты. JAMA. 1993; 270: 2590-2597.Google Scholar, 35. Майзель У.Х., Кунц К.М., Реймольд С.К. и другие. Риск начала антиаритмической лекарственной терапии при фибрилляции предсердий у пациентов, поступивших в университетскую больницу. Ann Intern Med. 1997; 127: 281-284. Google Scholar, 36. Chung MK, Schweikert RA, Wilkoff BL. и другие. Госпитализация для начала антиаритмической терапии с соталол при предсердной аритмии требуется? результативность стационарного мониторинга и прогнозирование риска серьезных осложнений аритмии. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 169-176.Google Scholar 37. Торп-Педерсен С., Моллер М., Блох-Томсен П.Е. и другие. Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и левожелудочковым дисфункция. N Engl J Med. 1999; 341: 857-865.Google Scholar 38, Саймонс Г.Р., Эйзенштейн Э.Л., Шоу Л.Дж., Марк ДБ, Притчетт Э.Л. Экономическая эффективность начала антиаритмической терапии в стационаре при наджелудочковой тахикардии. Am J Cardiol. 1997; 80: 1551-1557. Google Scholar, 39. Клиническая фармакология [база данных онлайн].Тампа, штат Флорида: Gold Standard Multimedia Inc; 2002. Доступно по адресу: http://cp.gsm.com. По состоянию на 17 сентября 2002 г. 40. Рекомендации USPDI для пациента. МИКРОМЕДЭКС [база данных онлайн]. Стэмфорд, Коннектикут: Thomson Corp. Healthcare Series Vol 114. Срок действия: Декабрь 2002 г. Доступно по адресу: http://www.micromedex.com. Доступ 2 апреля 2003 г. 41.

Tatro DS. Факты о лекарственном взаимодействии . Сент-Луис, Миссури: факты и сравнения; 2002.

42.

Hansten PD, Horn JR. Анализ лекарственного взаимодействия Ханстена и Хорна и Управление .Сент-Луис, Миссури: факты и сравнения; 2002.

43. Pacific A, Hohnloser SH, Williams JH. и другие. Профилактика шока имплантируемого дефибриллятора путем лечения соталолом. N Engl J Med. 1999; 340: 1855-1862.Google Scholar 44.Morganroth J, Goin J. Смертность, связанная с хинидином, при краткосрочном и среднесрочном лечении желудочковые аритмии: метаанализ. Тираж. , 1991; 84: 1977-1983. Google Scholar, 45. Коплен С.Е., Антман Е.М., Берлин Дж. А., Хьюитт П., Чалмерс Т.С. Эффективность и безопасность терапии хинидином для поддержания синусового ритма после кардиоверсии: метаанализ рандомизированных контрольных исследований. Тираж. 1990; 82: 1106-1116. Google Scholar, 46. Вальдо А.Л., Камм А.Дж., де Руйтер Х. и другие. Влияние d-соталола на смертность пациентов с левым желудочком дисфункция после недавнего и отдаленного инфаркта миокарда. Ланцет. 1996; 348: 7-12. Google Scholar. 48. Куртис Л.Х., Остбай Т., Сендерский В. и другие. Назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, в большой национальной амбулатории. численность населения. Am J Med. 2003; 114: 135-141. Google Scholar, 49.Беднар М.М., Харриган Е.П., Анциано Р.Дж., Камм А.Дж., Раскин Дж.Н.Интервал QT. Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 1-45.Google Scholar 50. Демолис Дж. Л., Фанк-Брентано С., Роперс Дж., Гаданфар М., Николс Д. Д., Джайон П. Влияние дофетилида на продолжительность и дисперсию интервала QT при различных частота сердечных сокращений во время упражнений у человека. Тираж. 1996; 94: 1592-1599.Google Scholar 51.Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Нарушения интервала QTc и психотропная лекарственная терапия в психиатрической практике. пациенты. Ланцет. 2000; 355: 1048-1052.Google Scholar52.Glassman AH, Bigger JT. Антипсихотические препараты: удлиненный интервал QTc, пуанты с торсадой и внезапная смерть. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1774-1782.Google Scholar 53. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Нейролептики и риск внезапной сердечной смерти. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-1167. Google Scholar, 54. Хеннесси С., Билкер В. Б., Кнаусс Дж. С. и другие. Остановка сердца и желудочковые аритмии у пациентов, принимающих нейролептики препараты: когортное исследование с использованием административных данных. BMJ. 2002; 325: 1070-1074.Google Scholar 55. Андерсон М.Э., Мазур А., Ян Т., Роден Д.М. Свойства антагонистов калиевого тока и проаритмические последствия хинолоновых антибиотиков. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 806-810.Google Scholar 56.

Исследования фармакологии безопасности ICHS7B для оценки потенциала для отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) у человека Фармацевтика. Вашингтон, округ Колумбия: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; 2002.

57.

ICHS7A Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. Вашингтон, округ Колумбия: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; 2001.

Измерение и лечение удлинения интервала QT для врачей общей практики

В таблице 1 представлена ​​таблица распространенных препаратов, удлиняющих интервал QT. Этот список не является исчерпывающим, поскольку существует более 250 препаратов, которые продемонстрировали потенциал для удлинения интервала QT. . Условный риск подразумевает, что TDP, как сообщается, возникает только в присутствии другого фактора или препарата, удлиняющего QTc.Возможный риск означает, что было продемонстрировано удлинение QTc, но связь с TDP не доказана. Следует отметить, что любому пациенту с диагнозом «врожденный синдром удлиненного интервала QT» никогда не следует назначать какие-либо агенты, повышающие риск.

Антибиотики

Двумя основными классами антибиотиков, удлиняющих QTc, являются макролиды и хинолоны. Эти агенты обычно обеспечивают широкий спектр действия при атипичных и устойчивых инфекциях. Если развился удлиненный QTc, следует заменить препарат, поскольку снижение дозы может не обеспечить эффективного противомикробного действия.При выборе альтернативного агента следует руководствоваться соответствующей культурой и тестированием на чувствительность, где это возможно, а также местными руководящими принципами и опытом.

Из макролидов, азитромицин, 17, 18 , кларитромицин, 19, 20 , эритромицин 21, 22 и рокситромицин 23 , продлевают интервал QT. Доксициклин, антибиотик тетрациклинового ряда, следует рассматривать для замены азитромицина или рокситромицина при лечении атипичной пневмонии.При использовании для лечения Helicobacter pylori доступны альтернативные варианты терапии спасения, которые включают метронидазол или рифабутин, а не кларитромицин. 24 Лечение микобактериальных инфекций является сложным, и альтернативный режим следует обсудить с соответствующим специалистом.

Показано, что хинолоны продлевают QTc, включая ципрофлоксацин, 25 левофлоксацин, 26 моксифлоксацин 27 и офлоксацин. 28 Норфлоксацин относится только к возможному риску. 29 Хинолоны в первую очередь нацелены на грамотрицательные палочки, включая Pseudomonas aeruginosa ; однако гентамицин и пиперациллин-тазобактам хорошо зарекомендовали себя в лечении этой и других грамотрицательных инфекций и, следовательно, могут быть разумными альтернативами. 24

Противогрибковые препараты

Удлинение интервала QT противогрибковыми средствами представляет собой сложный клинический сценарий.Все азолы могут увеличивать риск удлинения интервала QT. 30 Более безопасные агенты включают эхинокандины (например, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин) для лечения тяжелых грибковых инфекций, с флуцитозином и амфотерицином B в качестве альтернативы, 24 , хотя образцы резистентности организма-виновника часто изменчивы, и они могут не подходить.

Противорвотные средства

Тошнота — частый симптом у госпитализированных пациентов. Множественные противорвотные препараты были связаны с TDP, включая домперидон, 31, 32 ондансетрон, 31 и прохлорперазин. 33 Метоклопрамид считается условным риском. 29 QT-нейтральные альтернативы могут быть назначены в зависимости от контекста и этиологии симптомов. К ним относятся циклизин, прометазин, гиосцина бромид, левомепромазин и апрепитант.

Антигистаминные препараты

Два антигистаминных препарата, азтемизол и терфенадин, были удалены с рынка США из-за опасений относительно TDP. 29, 34 Используемые в настоящее время препараты, которые могут продлить QTc, включают дименгидринат 35 и гидроксидин. 36 Сообщается, что лоратадин обладает безопасным профилем в этом отношении. 37 Другие безопасные альтернативы для рассмотрения включают бромфенирамин, циклизин, ципрогептадин, дексхлорфенирамин, доксиламин и прометазин.

Опиоидная зависимость

Метадон, особенно в высоких дозах, был связан с удлинением интервала QT. 38 У пациентов, которые были стабилизированы на метадоне для лечения опиоидной зависимости, замена на альтернативный агент может быть сложной задачей.Если возможно, в первую очередь следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Бупренорфин считается более безопасным вариантом; 38 , однако, если переход между двумя агентами считается целесообразным, он должен контролироваться специалистом по хронической боли.

Антидепрессанты

Различные классы антидепрессантов различаются по своей склонности вызывать удлинение интервала QTc. 39 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) обычно являются препаратами первой линии для лечения депрессии и обычно считаются безопасными, за исключением циталопрама и эсциталопрама, которые, как было зарегистрировано, удлиняют QTc в терапевтических дозах. 40,41,42 Трициклические антидепрессанты обычно были связаны со значительным удлинением интервала QT, 39 , хотя недавно эта связь была поставлена ​​под сомнение. 40

Ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина (СИОЗСН) оказывают различное влияние на QT с удлинением, вызываемым венлафаксином, что наиболее заметно при передозировке. 39,40,41 Миртазапин — самый безопасный антидепрессант при побочных эффектах со стороны сердца, включая удлинение интервала QT. 43

Антипсихотики

Существуют известные закономерности склонности психотропных препаратов вызывать удлинение интервала QT, 40 с FDA, выпускающим различные предупреждения черного ящика для нейролептиков и антидепрессантов за последнее десятилетие. 44 Удлинение QT, по-видимому, обычно зависит от дозы и коррелирует с повышенным риском сердечных событий 45 с уровнем риска около 1,66, когда QTc превышает 500 мс. 40 Известно, что риск удлинения интервала QT увеличивается при использовании комбинации нейролептиков, и при подтверждении удлинения интервала QT рекомендуется консультация психиатра.

Типичные нейролептики несут повышенный риск удлинения интервала QTc по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами. 40 Галоперидол используется во всем мире для лечения поведенческих расстройств 46 и вызывает постоянные опасения по поводу риска удлинения интервала QTc и риска сердечной смерти. 40 Существует гипотеза, что галоперидол более склонен к удлинению интервала QTc при внутривенном введении. 40 Данные по дроперидолу противоречивы, и консенсуса достичь не удалось.

Атипичные антипсихотические препараты также могут в различной степени увеличивать интервал QTc. 40 Недавний метаанализ показал, что илоперидон и зипразидон с наибольшей вероятностью удлиняют QTc. 47 Было показано, что кветиапин по-разному влияет на QTc и связан с внезапной сердечной смертью. 40

Арипипразол рекомендуется как имеющий меньший риск удлинения интервала QT, тогда как луразидон, новый атипичный антипсихотик, показал наименьший риск. 40, 48

Антиаритмические средства

Амиодарон, флекаинид и соталол могут вызывать TDP. 49 Эти препараты являются тремя наиболее часто используемыми средствами контроля ритма при пароксизмальной фибрилляции предсердий.Реже применяемые антиаритмические препараты, такие как дизопирамид и прокаинамид, также могут иметь этот эффект. Амиодарон обычно используется в качестве «последней линии» для контроля ритма или частоты суправентрикулярных аритмий и в качестве вторичной профилактики желудочковой тахикардии. Хотя хорошо известно, что удлинение интервала QT может происходить при приеме амиодарона, общий риск TDP составляет менее 1%, а когда он действительно возникает, он обычно связан с другими факторами риска TDP. 50 Мексилетин, редко используемый антиаритмический агент, при продлении сокращает интервал QTc. 51 Из-за сложности и риска использования этих препаратов консультация кардиолога рекомендуется всякий раз, когда происходит удлинение интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов. Обзор обычно используемых лекарств для контроля частоты и ритма при фибрилляции предсердий представлен в таблице 3.

Таблица 3 Агенты для контроля частоты и ритма, используемые при фибрилляции предсердий

Противоопухолевые средства

Известно, что некоторые противоопухолевые средства вызывают удлинение интервала QTc.Триоксид мышьяка, используемый для лечения острого промиелоцитарного лейкоза, был связан с удлинением QTc примерно у 20% пациентов, хотя общий риск TDP остается низким. 52 Ингибиторы тирозинкиназы используются для лечения различных злокачественных новообразований, и некоторые из них связаны с удлинением QTc и TDP. К препаратам с сообщениями о удлинении интервала QT относятся нилотиниб, сунитиниб, вемурафениб и вандетаниб. Следует отметить, что большое количество ингибиторов тирозинкиназы не удлиняет QTc. 52 Рекомендуется обратиться за консультацией к онкологу, если есть подозрение, что химиотерапевтическое средство вызвало удлинение интервала QTc, поскольку замена лечения — сложное решение.

Анестетики

Ингаляционные анестетики, такие как изофлуран, севофлуран и десфлуран, связаны с удлинением интервала QTc. 53 Эти препараты короткого действия следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшим удлинением QTc на исходном уровне, с рекомендованным мониторингом сердца.Данные свидетельствуют о том, что пропофол оказывает минимальное влияние на QTc. 54

Руководство по клинической практике Британского общества сердечного ритма по ведению пациентов, у которых наблюдается удлинение интервала QT при приеме антипсихотических препаратов

Аннотация

Руководство по клинической практике Британского общества сердечного ритма по ведению пациентов, у которых наблюдается удлинение интервала QT на антипсихотических препаратах , написано для консультантов по сердечному ритму, врачей первичного звена, специализированных регистраторов, медсестер и физиологов, которых могут попросить просмотреть ЭКГ или проконсультировать по случаям. при подозрении или доказанном удлинении интервала QT, вызванном антипсихотиками.Руководство адаптировано из последних Рекомендаций Модсли по назначению лекарств в психиатрии, опубликованных в 2018 году.

Раскрытие: PDL поддерживается UCLH Biomedicine NIHR. Все остальные авторы не заявляют о конфликте интересов.

Опубликовано онлайн:

Образец цитирования: Обзор аритмии и электрофизиологии, 2019; 8 (3): 161–5.

Для корреспонденции: Пьер Ламбиас, UCL Institute of Cardiovascular Science & amp; Центр сердца Бартса, комната 3.20, Институт Рейна, 5 Юниверсити-стрит, Лондон, WC1E 6JF, Великобритания. Эл. Почта: [email protected]

Открытый доступ:

Работа находится в открытом доступе по лицензии CC-BY-NC 4.0 Лицензия, которая позволяет пользователям копировать, распространять и создавать производные работы в некоммерческих целях при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Консультантов по сердечному ритму, врачей первичного звена, регистраторов-специалистов, медсестер и физиологов могут попросить просмотреть ЭКГ или проконсультировать в случаях, когда предполагается или очевидно удлинение интервала QT, вызванное антипсихотиками. Британское общество сердечного ритма выпустило Руководство по клинической практике ведения пациентов, у которых наблюдается удлинение интервала QT при приеме антипсихотических препаратов.Руководство адаптировано из самых последних Рекомендаций Модсли по назначению лекарств в психиатрии, выпущенных в 2018 году.1

При рассмотрении риска смерти от шизофрении важно понимать, что это заболевание несет в себе смертность из-за его психических последствий. Почти треть избыточной смертности при шизофрении объясняется значительно более высоким риском самоубийства — 5% -ным риском в течение всей жизни пациента — с дополнительными 12% из-за случайной смерти. Нейролептики снижают неблагоприятные исходы в отношении смертности среди больных шизофренией.2–5

Распределение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний имеет U-образную кривую в зависимости от дозы антипсихотика: пациенты, не принимающие лекарства, и пациенты, принимающие самые высокие дозы, имеют наибольшую смертность.

Это указывает на то, что нейролептики могут защитить пациентов от последствий шизофрении, включая суицид, в низких и средних кумулятивных дозах; соблюдение режима лечения имеет решающее значение, и следует избегать высоких доз.6 Действительно, смертность у пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотические препараты, на 40% ниже, чем у тех, кто этого не делает.

Использование инъекций длительного действия (LAI) связано с примерно на 30% меньшим риском смерти, чем пероральное применение того же лекарства, скорее всего, потому, что это обеспечивает соблюдение режима лечения и устойчивое действие лекарства. Самые низкие показатели смертности у нейролептиков LAI второго поколения и перорального арипипразола.7

Данные о смертности также показывают, что люди с шизофренией имеют более высокий уровень смертности от естественных причин, чем у населения США в целом. Сердечно-сосудистые, респираторные и метаболические расстройства в 2–3 раза чаще встречаются у людей с шизофренией.3,4 Некоторые нейролептики вызывают повышенный аппетит и прибавку в весе, а также могут напрямую вызывать метаболический синдром, дислипидемию, гипертензию и инсулинорезистентность, что, вероятно, приводит к более высокой сердечной смертности. Нездоровый образ жизни, полипрагмазия и неоптимальное медицинское обслуживание считаются факторами, способствующими повышению риска смертности.

Исследования случай-контроль показали, что использование большинства нейролептиков связано с частотой внезапной сердечной смерти, которая в два-три раза выше, чем в общей популяции — 15 на 10 000 лет воздействия наркотиков.8–12 Это существенно ниже, чем смертность, связанная с неконтролируемым психозом.

Касательный метод измерения QTc

Большинство нейролептиков (которые назначаются при шизофрении и других психозах, возбуждении, тяжелой тревоге, мании и агрессивном или опасно импульсивном поведении) удлиняют интервал QT, прежде всего, за счет эффекта блокирования К-канала.Удлинение интервала QT увеличивает риск пуантах и ​​внезапной сердечной смерти, хотя доказательная база, позволяющая предположить, что это экспоненциально, ограничена; Есть исключения: некоторые препараты удлиняют интервал QT, но не увеличивают дисперсию реполяризации. Однако более надежные данные указывают на то, что, когда интервал QTc превышает 500 мс, риск torsades de pointes значительно возрастает.11

Точное измерение QT может быть проблематичным, поскольку наличие зубцов U затрудняет определение конца зубца T, но интервал QT можно легко измерить с помощью «метода касательной», если автоматическое измерение недоступно или кажется неправильным.Правильное измерение QT является ключом к минимизации рисков завышенной или заниженной оценки интервала QT и неправильной стратификации риска для пациента.

Чтобы свести к минимуму несоответствия, лучше всего измерить тангенс нисходящего зубца T к базовой линии в отведениях II или V5.13,14 Этот метод оказался наиболее воспроизводимым среди экспертов и неспециалистов (рис. 1).

Многие пациенты будут иметь тахикардию в покое (> 100 / мин) на приеме лекарств, поэтому рекомендуется коррекция частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фредерисии (которая использует кубический корень из интервала RR), а не Базетта, поскольку последний будет переоценивать QTc на более высокая частота сердечных сокращений.Простой онлайн-калькулятор для расчета QTc можно найти по адресу https://www.mdcalc.com/corrected-qt-interval-qtc. Независимо от того, какой из этих форумов используется, обнаружение QTc> 500 мс должно потребовать проверки.

Количественная оценка риска

Лекарства классифицированы здесь в соответствии с имеющимися данными об их влиянии на QTc (Таблица 1).

Влияние психотропов на QTc

Таким образом, в настоящее время единственными нейролептиками, не связанными с удлинением интервала QT, являются:

  • луразидон;
  • карипразин; и
  • брекспипразол.

Как правило, если QTc значительно удлиняется (> 500 мс) без других обратимых причин (см. Ниже) или любого другого нейролептика, пациента следует переключить на один из трех препаратов, указанных выше, но клиницисты должны знать об этом. что риск рецидива увеличивается в небольшой степени. Единственным исключением является клозапин — не переключайте пациента с клозапина — у пациента резко и быстро разовьется рецидив. Сменить антипсихотические препараты следует после консультации с психиатром пациента.

Действия, которые необходимо предпринять в соответствии с QTc

Краткое описание управления согласно QTc показано на рисунке 2.

QTc <440 мс (мужчины) или <470 мс (женщины)

Никаких действий не требуется, кроме аномальной морфологии зубца T. В случае сомнений рассмотрите возможность кардиологического осмотра.

QTc> 440 мс (мужчины) или> 470 мс (женщины), но <500 мс

Рассмотрите возможность уменьшения дозы или перехода на препарат с более низким эффектом; повторить ЭКГ и рассмотреть вопрос о кардиологическом обследовании.

QTc> 500 мс

Прекратить лечение препаратом (препаратами) с подозрением на возбудимость и перейти на препараты с более низким эффектом: требуется немедленное кардиологическое обследование.Если у пациента наблюдаются синкопальные или предобморочные состояния, необходимо немедленно провести ЭКГ-мониторинг желудочковых аритмий.

Аномальная морфология зубца T.

Обзор обращения. Рассмотрите возможность снижения дозы или перевода пациента на антипсихотические препараты с более низким риском, например луразидон, карипразин или брекспипразол.

Клозапин оказывает небольшое влияние на QTc. Имплантируемая петля или более близкая 24-часовая запись Холтера может потребоваться, если QTc постоянно удлиняется более 500 мс, чтобы убедиться, что у пациента не развиваются желудочковые аритмии.

Резюме управления согласно QTc

Факторы физиологического риска удлинения интервала QTc и аритмии

Кардиологический обзор необходим для конкретной оценки того, является ли измерение QT точным и нет ли других факторов, приводящих к удлинению QT, включая факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний или структурные заболевания сердца, указанные в таблице 2.

Рекомендуемое кардиологическое обследование

Экспертная оценка кардиологии / электрофизиологии должна включать ЭКГ, эхокардиографию, 24-часовой холтеровский мониторинг и мониторинг электролитов, а также тесты функции печени. Если в анамнезе или исследованиях есть признаки, указывающие на заболевание коронарной артерии, целесообразно провести КТ-коронарную ангиограмму в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и медицинского обслуживания15

Непсихотропные вещества, связанные с удлинением интервала QT

Следует оценить обратимые причины удлинения интервала QT, не зависящие от действия психотропных препаратов.К ним относятся другие препараты, удлиняющие интервал QT, агенты, которые изменяют метаболизм нейролептиков для увеличения периода полувыведения и электролитные нарушения (Таблица 3). Если обратимая причина не выявлена ​​отдельно от антипсихотического препарата, следует использовать альтернативное средство.

Следует учитывать наследственные причины удлинения интервала QT; значительная часть случаев лекарственного воздействия с большой степенью удлинения интервала QT связана с мутациями ионных каналов.16 Это можно оценить, оценив стойкие признаки аномалий реполяризации после прекращения приема препарата в течение пяти периодов полураспада и изучив семейный анамнез, чтобы выяснить, не есть какие-либо признаки наследственной каннелопатии, например.грамм. семейный анамнез внезапной смерти в молодом возрасте, детской кроватки, эпилепсии, врожденной глухоты, а также тестирования мутации ионных каналов при наличии клинических показаний (см. раздел Руководства Общества сердечного ритма по тестированию генов на наследственные аритмии) 17

.

Следует учитывать и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, ожирение и нарушение толерантности к глюкозе, поскольку они могут представлять гораздо больший риск для заболеваемости и смертности пациентов, чем неопределенный исход изменений QT.Этим следует управлять соответственно, например с лечением статинами в соответствии с действующими рекомендациями.

Имплантация ИКД

Нет систематических данных об использовании профилактической кардиостимуляции или ИКД в этой популяции, и поэтому он не рассматривается в текущих рекомендациях Общества сердечного ритма и Европейского общества кардиологов, которые сосредоточены на минимизации удлинения интервала QT.

Имплантация устройства таким пациентам может быть затруднена, поскольку их психическое состояние может повлиять на их способность переносить ИКД, что может усугубить их психическое состояние.Поэтому решение об имплантации ИКД требует тщательного рассмотрения. Профилактическая имплантация ИКД может быть рассмотрена, если у пациента развиваются неустойчивые пуанты деформации или если QTc постоянно очень удлинены (например,> 550 мс), или если обратимая причина, такая как отмена нейролептика, противопоказана из-за тяжести психиатрического состояния. состояние.

Вторичная профилактика остановки сердца вне больницы или устойчивых гемодинамически нарушающих желудочковых аритмий уместна, если обратимая причина не может быть устранена, и пациент может принять ICD и соблюдать последующее наблюдение, что может быть проще в нынешнюю эпоху домашнего мониторинга.

Рекомендуется двухкамерное устройство для стимуляции предсердий со скоростью 70–80 ударов в минуту и ​​сведения к минимуму удлинения интервала QT или коротких, длинных-коротких пауз для запуска torsades de pointes, хотя появляющиеся данные описывают подкожные ИКД, применяемые у людей с синдромом удлиненного интервала QT.

В случаях, когда подозреваются симптомы предобморока или обморока из-за желудочковых аритмий, можно рассмотреть возможность использования имплантируемого петлевого регистратора (если пациент поддается лечению) для корреляции симптомов с аритмией и, следовательно, для руководства лечением.

Общие принципы

  • Предположим, что все нейролептики несут повышенный риск внезапной сердечной смерти.
  • Назначьте самую низкую возможную дозу нейролептика и избегайте полипрагмазии / метаболических взаимодействий.
  • Выполните ЭКГ при поступлении, перед выпиской и при ежегодном осмотре.
  • Рассмотрите возможность измерения QTc в течение недели после достижения терапевтических доз нейролептиков среднего / высокого риска.

Лекарственные взаимодействия и удлинение интервала QT как часто оцениваемый сердечный эффект — всесторонний обзор клинических испытаний | BMC Pharmacology and Toxicology

  • 1.

    Ферри Н., Зигл П., Корсини А., Херрманн Дж., Лерман А., Бенгози Р. Исчезновение лекарств во время доклинических и клинических разработок: понимание и управление кардиотоксичностью, вызванной лекарственными средствами. Pharmacol Ther. 2013; 138: 470–84.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Пиччини Дж. П., Веллан Д. Д., Берридж Б. Р. и др. Текущие проблемы в оценке сердечной безопасности при разработке лекарств: трансляционная медицина отвечает инициативе критического пути.Am Heart J. 2009; 158: 317–26.

    PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Редферн В.С., Эварт Л., Хаммонд Т.Г. и др. Воздействие и частота различных видов токсичности на протяжении жизненного цикла фармацевтических препаратов. Токсиколог. 2010; S1: 1081.

    Google ученый

  • 4.

    Force T, Кольская КЛ. Кардиотоксичность ингибиторов киназ: прогнозирование и перевод доклинических моделей в клинические результаты.Nat Rev Drug Discov. 2011; 10: 111–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Меллор Х. Р., Белл А. Р., Валентин Дж. П., Робертс Р. Р.. Кардиотоксичность, связанная с нацеливанием киназных путей при раке. Toxicol Sci. 2011; 120: 14–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Лаверти Х., Бенсон С., Картрайт Э. и др. Как мы можем улучшить наше понимание обязательств по безопасности сердечно-сосудистой системы для разработки более безопасных лекарств? Br J Pharmacol.2011; 163: 675–93.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Венкебах К. Производные хинного дерева в лечении сердечных заболеваний. J Am Med Assoc. 1923; 81: 472–4.

    Артикул Google ученый

  • 8.

    Selzer A, Wray HW. Хинидиновый обморок. пароксизмальная фибрилляция желудочков, возникающая при лечении хронических предсердных аритмий.Тираж. 1964; 30: 17–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Dessertenne F. La tachycardie ventriculaire a deux foyers противопоставляет переменные. Arch Mal Coeur. 1966; 59: 263–72.

    CAS PubMed Google ученый

  • 10.

    Sager PT, Gintant G, Turner JR, Pettit S, Stockbridge N. Изменение парадигмы безопасности сердечной проаритмии: отчет о встрече консорциума по исследованию сердечной безопасности.Am Heart J. 2014; 167: 292–300.

    PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Ли К.С. Ибутилид, новое соединение с мощной антиаритмической активностью III класса, активирует медленный внутренний ток Na + в клетках желудочков морских свинок. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 99–108.

    CAS PubMed Google ученый

  • 12.

    Январь, Коннектикут, Риддл Дж. М.. Ранние постдеполяризации: механизм индукции и блока.Роль для тока Ca2 + L-типа. Circ Res. 1989; 64: 977–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Сабо Б., Свейдан Р., Раджагопалан К.В., Лаззара Р. Роль тока обмена na: Ca2 в вызванной cs ранней постдеполяризации в волокнах Пуркинье. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994; 5: 933–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Роден Д.М., Лаззара Р., Розен М., Шварц П.Дж., Таубин Дж., Винсент Г.М. Множественные механизмы синдрома удлиненного QT. текущие знания, пробелы и будущие направления. рабочая группа фонда SADS по LQTS. Тираж. 1996; 94: 1996–2012.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Suessbrich H, Waldegger S, Lang F, Busch AE. Блокада каналов HERG, экспрессируемых в ооцитах xenopus, антагонистами гистаминовых рецепторов терфенадином и астемизолом.FEBS Lett. 1996; 385: 77–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Рой М., Дюмен Р., Браун А.М. HERG, первичная желудочковая мишень неседативного антигистаминного терфенадина человека. Тираж. 1996; 94: 817–23.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17.

    Коричневый AM. Блок HERG, нарушение QT и внезапная сердечная смерть. Компания Novartis Found Symp.2005. 266: 118–31. обсуждение 131-5, 155-8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Камм А.Дж., Малик М., Яп Ю.Г. Приобретенный синдром удлиненного интервала QT. Оксфорд: Блэквелл; 2004.

    Книга Google ученый

  • 19.

    Редферн В.С., Карлссон Л., Дэвис А.С. и др. Взаимосвязь между доклинической электрофизиологией сердца, клиническим удлинением интервала QT и пуантами торсада для широкого спектра лекарств: данные о предварительном запасе прочности при разработке лекарств.Cardiovasc Res. 2003. 58: 32–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Hancox JC, McPate MJ, El Harchi A, Zhang YH. Калиевый канал hERG и скрининг hERG на лекарственные пуанты. Pharmacol Ther. 2008; 119: 118–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    FDA. Тикосин (дофетилид), NDA 20-931. документ о стратегии оценки и снижения рисков.2013; NDA 20-931 / S-007.

  • 22.

    Heist EK, Ruskin JN. Современные обзоры в сердечно-сосудистой медицине. Лекарственная аритмия. Тираж. 2010; 122: 1426–35.

    PubMed Статья Google ученый

  • 23.

    Вишневска Б., Мендик А., Фийорек К., Полак С. Компьютерное прогнозирование проаритмического эффекта препарата: проблемы, проблемы, известные и предполагаемые проблемы. Europace. 2014; 16: 724–35.

    PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Де Понти Ф, Полуцци Э, Монтанаро Н., Фергюсон Дж. QTc и психотропные препараты. Ланцет. 2000. 356: 75–6.

    PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Curtis LH, Ostbye T, Sendersky V, et al. Назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, в группе из около 5 миллионов амбулаторных пациентов. Am J Med. 2003. 114: 135–41.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Boyce MJ, Baisley KJ, Warrington SJ.Фармакокинетическое взаимодействие между домперидоном и кетоконазолом приводит к удлинению интервала QT у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование. Br J Clin Pharmacol. 2012; 73: 411–21.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Като Т., Сайто Х., Оно Н. и др. Лекарственное взаимодействие между мосапридом и эритромицином без электрокардиографических изменений. Jpn Heart J.2003. 44: 225–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    van der Sijs H, Kowlesar R, Klootwijk AP, Nelwan SP, Vulto AG, van Gelder T. Клинически значимое удлинение QTc из-за отмененных предупреждений о лекарственном взаимодействии: ретроспективное когортное исследование. Br J Clin Pharmacol. 2009. 67: 347–54.

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Zeuli JD, Wilson JW, Estes LL. Влияние комбинированного применения фторхинолона и азола на удлинение интервала QT у гематологических больных. Антимикробные агенты Chemother. 2013; 57: 1121–7.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Shaffer D, Singer S, Korvick J, Honig P. Сопутствующие факторы риска в отчетах о torsades de pointes, связанных с использованием макролидов: Обзор системы отчетов о побочных эффектах администрации пищевых продуктов и лекарственных препаратов США.Clin Infect Dis. 2002; 35: 197–200.

    PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Nemeroff CB, Preskorn SH, DeVane CL. Взаимодействие антидепрессантов с лекарственными средствами: клиническая значимость и управление рисками. CNS Spectr. 2007; 12: 1–16.

    Google ученый

  • 32.

    Hinder M. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия. В: Vogel HG, Maas J, Gebauer A, редакторы. Открытие и оценка лекарств: методы в клинической фармакологии.Берлин: Springer Science & Business Media; 2010. с. 367–76.

    Google ученый

  • 33.

    Tartini R, Kappenberger L, Steinbrunn W, Meyer UA. Опасное взаимодействие между амиодароном и хинидином. Ланцет. 1982; 1: 1327–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    FDA. Разработка лекарств и лекарственные взаимодействия: Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов.Доступно по адресу http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm. Доступ 20 июня 2015 г.

  • 35.

    Тайзен К., Шайнингер М. Электрофизиологические эффекты одного хинидина и комбинации хинидин-верапамил на атриовентрикулярную проводимость у людей. Clin Cardiol. 1983; 6: 405–11.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Белз Г.Г., Деринг В., Мункес Р., Мэтьюз Дж.Взаимодействие дигоксина с антагонистами кальция и антиаритмическими препаратами. Clin Pharmacol Ther. 1983; 33: 410–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Чжоу Х., Энтони Л. Б., Роден Д. М., Вуд А. Дж.. Хинидин снижает клиренс (+) — пропранолола в большей степени, чем (-) — пропранолол, за счет заметного снижения 4-гидроксилирования. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47: 686–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Funck ‐ Brentano C, Kroemer H, Pavlou H, Woosley R, Roden D. Генетически обусловленное взаимодействие между пропафеноном и низкими дозами хинидина: роль активных метаболитов в модулировании чистого эффекта лекарства. Br J Clin Pharmacol. 1989; 27: 435–44.

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Funck ‐ Brentano C, Becquemont L, Kroemer HK, et al. Переменная кинетика распределения и электрокардиографические эффекты флекаинида при повторном дозировании у людей: вклад генетических факторов, дозозависимый клиренс и взаимодействие с амиодароном.Clin Pharmacol Ther. 1994; 55: 256–69.

    PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Лим К.С., Янг И., Ким Б. и др. Изменения интервала QTc после введения флекаинида ацетата с пароксетином и без него в отношении генотипа цитохрома P450 2D6: данные открытого двухпериодного перекрестного исследования с одной последовательностью у здоровых корейских мужчин. Clin Ther. 2010. 32: 659–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Лим К.С., Чо Дж., Джанг И. и др. Фармакокинетическое взаимодействие флекаинида и пароксетина по отношению к аллелю CYP2D6 * 10 у здоровых корейских субъектов. Br J Clin Pharmacol. 2008. 66: 660–6.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Фенрих А.Л., Перри Дж.С., Фридман Р.А. Флекаинид и амиодарон: комбинированная терапия рефрактерных тахиаритмий в младенчестве. J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 1195–8.

    PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Demolis J, Charransol A, Funck-Brentano C, Jaillon P. Влияние однократной пероральной дозы спарфлоксацина на реполяризацию желудочков у здоровых добровольцев. Br J Clin Pharmacol. 1996; 41: 499–503.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Антман Э.М., Сбатин М.С. Сердечно-сосудистые препараты: спутник болезни сердца Браунвальда. Филадельфия: Elsevier Health Sciences; 2012.

    Google ученый

  • 45.

    Панич Х.С., Тистед Р.А., Смит Р.А. и др. Рандомизированное контролируемое испытание декстрометорфана / хинидина при псевдобульбарном эффекте при рассеянном склерозе. Энн Нейрол. 2006; 59: 780–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Пиоро Е.П., Брукс Б.Р., Каммингс Дж. И др. Декстрометорфан в сочетании с хинидином в сверхнизких дозах снижает псевдобульбарный эффект. Энн Нейрол. 2010. 68: 693–702.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Brooks BR, Thisted RA, Appel SH и др. Лечение псевдобульбарного аффекта при БАС декстрометорфаном / хинидином: рандомизированное исследование. Неврология. 2004; 63: 1364–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Schoedel KA, Pope LE, Sellers EM. Рандомизированное открытое исследование лекарственного взаимодействия декстрометорфана / хинидина и пароксетина на здоровых добровольцах. Clin Drug Investigation. 2012; 32: 157–69.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Craft TM. Торсад де пуант после передозировки астемизолом. Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 292: 660.

    CAS Статья Google ученый

  • 50.

    Simons F, Kesselman M, Giddins N, Pelech A, Simons K. Вызванное астемизолом torsade de pointes. Ланцет. 1988; 332: 624.

    Артикул Google ученый

  • 51.

    Дэвис А.Дж., Хариндра В., Макьюэн А., Гхош Р.Р. Кардиотоксический эффект с судорогами при передозировке терфенадина.BMJ. 1989; 298: 325.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR. Torsades de pointes, возникающие в связи с использованием терфенадина. ДЖАМА. 1990; 264: 2788–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 53.

    Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA.Механизм кардиотоксического действия терфенадина. ДЖАМА. 1993; 269: 1532–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Yap YG, Camm AJ. Лекарственное средство вызывает удлинение интервала QT и torsades de pointes. Сердце. 2003. 89: 1363–72.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Хониг П.К., Вусли Р.Л., Замани К., Коннер Д.П., Кантилена-младший Л.Р.Изменения фармакокинетики и электрокардиографической фармакодинамики терфенадина при одновременном приеме эритромицина. Clin Pharmacol Ther. 1992. 52: 231–238.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Хониг П.К., Уортхэм, округ Колумбия, Замани К., Коннер Д.П., Маллин Дж.С., Кантилена Л.Р. Взаимодействие терфенадина и кетоконазола. фармакокинетические и электрокардиографические последствия. ДЖАМА. 1993; 269: 1513–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Honig PK, Wortham DC, Zamani K, Cantilena LR. Сравнение влияния макролидных антибиотиков эритромицина, кларитромицина и азитромицина на стационарную фармакокинетику терфенадина и электрокардиографические параметры. Исследование наркотиков. 1994; 7: 148–56.

    CAS Статья Google ученый

  • 58.

    Гиббс М.А., Туммель К.Э., Шен Д.Д., Кунце К.Л. Ингибирование цитохрома P-450 3A (CYP3A) в микросомах кишечника и печени человека: сравнение значений ki и влияния экспрессии CYP3A5.Утилизация наркотиков. 1999; 27: 180–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Honig PK, Wortham DC, Hull R, Zamani K, Smith JE, Cantilena LR. Итраконазол влияет на фармакокинетику однократной дозы терфенадина и фармакодинамику реполяризации сердца. J Clin Pharmacol. 1993; 33: 1201–1206.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Хониг П.К., Уортам, округ Колумбия, Замани К., Маллин Дж. К., Коннер Д. П., Кантилена Л. Р..Влияние флуконазола на стационарную фармакокинетику и электрокардиографическую фармакодинамику терфенадина у людей. Clin Pharmacol Therapeut. 1993; 53: 630–6.

    CAS Статья Google ученый

  • 61.

    Харрис С., Хиллигосс Д.М., Коланджело П.М., Эллер М., Окерхольм Р. Азитромицин и терфенадин: Отсутствие лекарственного взаимодействия. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 310–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Martin D, Zussman B, Everitt D, Benincosa L, Etheredge R, Jorkasky D. Пароксетин не влияет на сердечную безопасность и фармакокинетику терфенадина у здоровых взрослых мужчин. J Clin Psychopharmacol. 1997; 17: 451–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Бергстром РФ, Голдберг М.Дж., Церимеле Б.Дж., Хэтчер Б.Л. Оценка возможности фармакокинетического взаимодействия между флуоксетином и терфенадином. Clin Pharmacol Ther.1997. 62: 643–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Абернети Д. Р., Барби Дж. Т., Франк Дж. И др. Взаимодействие лоратадина и терфенадина с нефазодоном: оба антигистаминных препарата связаны с удлинением интервала QTc. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 96–103.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    фон Мольтке Л.Л., Гринблатт Д.Д., Гранда Б.В. и др.Нефазодон, мета-хлорфенилпиперазин и их метаболиты in vitro: цитохромы, опосредующие трансформацию, и ингибирующие действия P450-3A4. Психофармакология (Берл). 1999; 145: 113–22.

    Артикул Google ученый

  • 66.

    Морганрот Дж., Хант Т., Дорр М.Б., Магнер Д., Талбот Г.Х. Влияние терфенадина на сердечную фармакодинамику спарфлоксацина. Clin Ther. 1999; 21: 1514–24.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Ахтар М., Саха Н., Рой А., Пиллаи К. Влияние комбинации спарфлоксацина и терфенадина на интервалы QT при различных интервалах RR. Индийский J Pharmacol. 2002; 34: 264–8.

    CAS Google ученый

  • 68.

    Лю Ц., Ли А.П. Подавление ферментов при открытии и разработке лекарств: хорошее и плохое. Нью-Джерси: John Wiley & Sons; 2010.

    Google ученый

  • 69.

    Каллиокоски А., Ниеми М.Влияние переносчиков ОАТФ на фармакокинетику. Br J Pharmacol. 2009; 158: 693–705.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 70.

    Карлквист Дж. Ф., Андерсон Дж. Л.. Фармакогенетические механизмы, лежащие в основе непредвиденных лекарств. Discov Med. 2011; 11: 469–78.

    PubMed Google ученый

  • 71.

    Kurata Y, Ieiri I., Kimura M, et al.Роль полиморфизма гена MDR1 человека в биодоступности и взаимодействии дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Clin Pharmacol Ther. 2002; 72: 209–19.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72.

    Гупта С., Банфилд С., Кантесария Б. и др. Фармакокинетический профиль и профиль безопасности дезлоратадина и фексофенадина при одновременном применении с азитромицином: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Clin Ther. 2001; 23: 451–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Бахманн К., Салливан Т.Дж., Риз Дж. Х. и др. Исследование взаимодействия диритромицина и астемизола у здоровых взрослых. Am J Ther. 1997; 4: 73–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 74.

    Lefebvre RA, Van Peer A, Woestenborghs R. Влияние итраконазола на фармакокинетику и электрокардиографические эффекты астемизола.Br J Clin Pharmacol. 1997; 43: 319–22.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75.

    Brannan MD, Reidenberg P, Radwanski E, et al. Лоратадин вводят одновременно с эритромицином: фармакокинетические и электрокардиографические оценки. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 269–78.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Чайкин П., Гиллен М.С., Малик М., Пентикис Х., Родс Г.Р., Робертс Д. Совместное применение кетоконазола с H2-антагонистами эбастином и лоратадином у здоровых субъектов: фармакокинетические и фармакодинамические эффекты. Br J Clin Pharmacol. 2005. 59: 346–54.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    Kosoglou T, Salfi M, Lim JM, Batra VK, Cayen MN, Affrime MB. Оценка фармакокинетики и электрокардиографической фармакодинамики лоратадина при одновременном применении кетоконазола или циметидина.Br J Clin Pharmacol. 2000; 50: 581–9.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 78.

    Карр Р.А., Эдмондс А., Ши Х. и др. Стабильная фармакокинетика и электрокардиографическая фармакодинамика кларитромицина и лоратадина после индивидуального или одновременного приема. Антимикробные агенты Chemother. 1998; 42: 1176–80.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 79.

    Banfield C, Herron J, Keung A, Padhi D, Affrime M. Дезлоратадин не имеет клинически значимых электрокардиографических или фармакодинамических взаимодействий с кетоконазолом. Клин Фармакокинет. 2002; 41 Дополнение 1: 37–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Banfield C, Hunt T, Reyderman L, Statkevich P, Padhi D, Affrime M. Отсутствие клинически значимого взаимодействия между дезлоратадином и эритромицином. Клин Фармакокинет.2002; 41 Дополнение 1: 29–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81.

    Affrime M, Banfield C, Glue P, Keung A, Herron J, Padhi D. 1128 дезлоратадин и кетоконазол: фармакокинетика и электрокардиографические фармакодинамические эффекты. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: S386.

    Артикул Google ученый

  • 82.

    Glue P, Banfield C, Affrime M, Statkevich P, Reyderman L, Padhi D.1130 дезлоратадин и эритромицин: фармакокинетика и электрокардиографические фармакодинамические эффекты. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: S387.

    Артикул Google ученый

  • 83.

    Тил Б., Каббадж М., Аззам С. и др. Отсутствие значительного эффекта биластина, вводимого в терапевтических и сверхтерапевтических дозах и одновременно с кетоконазолом, на реполяризацию желудочков: результаты тщательного исследования QT (TQTS) с анализом концентрации QT.J Clin Pharmacol. 2012; 52: 893–903.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84.

    Всемирная организация здравоохранения. Цизаприд. Фармацевтические препараты: ограничения в использовании и наличии. основные лекарственные средства и лекарственные средства — обеспечение качества и безопасности лекарственных средств, технологий здравоохранения и фармацевтики. 2001; EDM / QSM / 2001.3.

  • 85.

    Wysowski DK, Corken A, Gallo-Torres H, Talarico L, Rodriguez EM. Постмаркетинговые отчеты о удлинении интервала QT и желудочковой аритмии в связи с цизапридом и регулирующими действиями администрации пищевых продуктов и лекарственных препаратов.Am J Gastroenterol. 2001; 96: 1698–703.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86.

    Хеннесси С., Леонард С.Э., Ньюкомб С., Киммел С.Е., Билкер ВБ. Цизаприд и желудочковая аритмия. Br J Clin Pharmacol. 2008. 66: 375–85.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 87.

    Бран С., Мюррей В.А., Хирш И.Б., Палмер Дж. Синдром удлиненного интервала QT на фоне приема высоких доз цизаприда.Arch Intern Med. 1995; 155: 765–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 88.

    Левин М.Б., Брайант Р.М., Фенрих А.Л., Грифка Р.Г. Цизаприд-индуцированный удлиненный интервал QT. J Pediatr. 1996; 128: 279–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89.

    Olsson S, Edwards IR. Тахикардия на фоне лечения цизапридом. BMJ. 1992; 305: 748–9.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90.

    Kaumann AJ, Sanders L. 5-гидрокситриптамин вызывает зависимые от частоты аритмии через рецепторы 5-HT4 в предсердии человека: облегчение за счет хронической блокады β-адренорецепторов. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994; 349: 331–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride и фатальная аритмия. N Engl J Med. 1996; 335: 290–1.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92.

    van Haarst AD, Klooster GA v ‘t, van Gerven JM, et al. Влияние цизаприда и кларитромицина на интервалы QT у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther. 1998. 64: 542–6.

    PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Zix JA, Geerdes-Fenge HF, Rau M, et al. Фармакокинетика спарфлоксацина и взаимодействие с цизапридом и сукральфатом. Антимикробные агенты Chemother. 1997; 41: 1668–72.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 94.

    Polak S, Wisniowska B, Glinka A, Polak M. Tox-database.net: кураторский ресурс с данными, описывающими химическое ингибирование in vitro сердечных ионных каналов. BMC Pharmacol Toxicol. 2012; 13: 6,6511-13-6.

  • 95.

    Zhao Q, Wojcik MA, Parier J, Pesco-Koplowitz L. Влияние совместного приема флуоксетина на фармакокинетику цизаприда и интервалы QTc у здоровых добровольцев. Фармакотерапия. 2001; 21: 149–57.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96.

    Alderman J. Совместное введение сертралина с цизапридом или пимозидом: открытое нерандомизированное исследование фармакокинетики и скорректированных интервалов QT у здоровых взрослых добровольцев. Clin Ther. 2005. 27: 1050–63.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97.

    Hemeryck A, Belpaire FM. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом P-450: обновление. Curr Drug Metab. 2002; 3: 13–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98.

    Sproule BA, Naranjo CA, Bremner KE, Hassan PC. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и лекарственные взаимодействия ЦНС. Клин Фармакокинет. 1997; 33: 454–71.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 99.

    ВанденБринк Б.М., Изохерранен Н. Роль метаболитов в прогнозировании лекарственного взаимодействия: внимание к необратимому ингибированию цитохрома Р450.Curr Opin Drug Discov Devel. 2010; 13: 66–77.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 100.

    Роберт М., Сальва М., Сегарра Р. и др. Прокинетический цинитаприд не имеет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия и влияния на QT при одновременном применении с кетоконазолом. Утилизация наркотиков. 2007; 35: 1149–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101.

    Йошида Н., Ито Т. Цитрат мосаприда (AS-4370), новый гастропролтинетический агент, является частичным агонистом рецептора 5-HT4 в кишечнике. Нейрогастроэнтерол Мотил. 1994; 6: 197–204.

    Артикул Google ученый

  • 102.

    Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Консенсусные рекомендации по управлению послеоперационной тошнотой и рвотой. Anesth Analg. 2003. 97: 62–71.

    PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    Ковач А.Л. Мета-анализ использования противорвотных средств экстренной помощи после неэффективности профилактики ПОТ с применением антагониста 5-HT3 / дексаметазона по сравнению с терапией одним агентом. Энн Фармакотер. 2006. 40: 873–87.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Чан М.Т., Чой К.С., Джин Т. и др. Аддитивное взаимодействие между ондансетроном и дроперидолом для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты. Anesth Analg. 2006. 103: 1155–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 105.

    Чарбит Б., Альварес Дж. К., Даске Е., Абэ Е., Демолис Дж. Л., Фанк-Брентано С. Дроперидол и ондансетрон-индуцированное удлинение интервала QT: клиническое исследование взаимодействия лекарств. Анестезиология. 2008; 109: 206–12.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Ли Дж. Х., Пак Й. Х., Ким Дж. Т., Ким С. С., Ким Х.С.Влияние севофлурана и ондансетрона на интервал QT и трансмуральную дисперсию реполяризации у детей. Педиатр Анаест. 2014; 24: 421–5.

    PubMed Статья Google ученый

  • 107.

    Азим Э., Айман Абдул Шакур А. Комбинация мидазолама и дексаметазона в профилактике ПОТ является альтернативой галоперидолу у пациенток, перенесших гинекологические лапароскопические операции. Ain Shams J Anesthesiol. 2009; 2: 1–9.

    Google ученый

  • 108.

    Chu CC, Shieh JP, Tzeng JI, et al. Профилактический эффект галоперидола и дексаметазона при послеоперационной тошноте и рвоте у пациентов, перенесших лапароскопическую вагинальную гистерэктомию. Anesth Analg. 2008; 106: 1402–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Razzouk D, Kayo M, Sousa A, et al. Влияние затрат на антипсихотическую политерапию на общественное здравоохранение в Сан-Паулу, Бразилия.PLoS One. 2015; 10: e0124791.

    PubMed Central PubMed Статья CAS Google ученый

  • 110.

    Correll CU, Frederickson AM, Figen V, et al. Интервал QTc и его разброс у пациентов, получающих два атипичных нейролептика. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009; 259: 23–7.

    PubMed Статья Google ученый

  • 111.

    Горен Дж.Л., Динь Т.А.Психотропы и внезапная сердечная смерть. R I Med J (2013). 2013; 96: 38–41.

    Google ученый

  • 112.

    Венцель-Зейферт К., Виттманн М., Хен Э. Удлинение интервала QTc психотропными препаратами и риск torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int. 2011; 108: 687–93.

    PubMed Central PubMed Google ученый

  • 113.

    Сала М., Вичентини А., Брамбилла П. и др. Удлинение интервала QT, связанное с лечением психоактивными препаратами: сравнение монотерапии и политерапии.Энн Джен Психиатрия. 2005; 4: 1.

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 114.

    Харриган Е.П., Мичели Дж. Дж., Анциано Р. и др. Рандомизированная оценка эффектов шести антипсихотических средств на QTc в отсутствие и при наличии метаболического ингибирования. J Clin Psychopharmacol. 2004; 24: 62–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 115.

    Лафрен Т., Гордон М. Справочная информация FDA о ZeldoxTM (капсулы гидрохлорида зипразидона). Консультативный комитет FDA по психофармакологическим препаратам. 2000; PDAC0700.M01.

  • 116.

    Деста З., Кербуш Т., Флокхарт Д.А. Влияние кларитромицина на фармакокинетику и фармакодинамику пимозида у здоровых бедных и интенсивных метаболизаторов цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) *. Clin Pharmacol Therapeut. 1999; 65: 10–20.

    CAS Статья Google ученый

  • 117.

    Park JY, Shon JH, Kim KA и др. Комбинированные эффекты итраконазола и генетического полиморфизма CYP2D6 * 10 на фармакокинетику и фармакодинамику галоперидола у здоровых людей. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: 135–42.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 118.

    Eap CB, Crettol S, Rougier J, et al. Стереоселективная блокада канала hERG с помощью (S) -метадона и удлинение интервала QT у медленных метаболизаторов CYP2B6.Clin Pharmacol Therapeut. 2007. 81: 719–28.

    CAS Статья Google ученый

  • 119.

    Schmittner J, Schroeder JR, Epstein DH, Krantz MJ, Eid NC, Preston KL. Электрокардиографические эффекты совместного применения лофексидина и метадона: вторичные результаты исследования безопасности. Фармакотерапия. 2009; 29: 495–502.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 120.

    Лю П., Фостер Дж., Лабади Р., Сомоза Э., Шарма А. Фармакокинетическое взаимодействие между вориконазолом и метадоном в устойчивом состоянии у пациентов, получающих метадоновую терапию. Антимикробные агенты Chemother. 2007. 51: 110–8.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 121.

    Бейкер Дж. Р., Лучший AM, Пэйд ПА, Маккэнс-Кац Э. Ф. Влияние бупренорфина и антиретровирусных препаратов на интервал QT у пациентов с опиоидной зависимостью.Энн Фармакотер. 2006; 40: 392–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 122.

    Бейкер Дж. Р., Хекман Си Джей, Лучшая А, Маккэнс-Кац Э. Ф. Отсутствие скорректированных изменений интервала QT (QTc) при терапии бупренорфином и ВИЧ. 2005; PDAC0700.M01.

  • 123.

    Dackis CA, Lynch KG, Yu E, et al. Модафинил и кокаин: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование взаимодействия наркотиков. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2003. 70: 29–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124.

    Laufer MK, Plough CV. Отмена противомалярийных препаратов: влияние на устойчивость паразитов и последствия для политики лечения малярии. Обновление лекарственного сопротивления. 2004. 7: 279–88.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 125.

    Aina O, Akintnawa A, Akinyede A, et al. Сравнительный эффект комбинации дигидроартемизинина плюс мефлохина и одного дигидроартемизинина на электрокардиограмме у здоровых нигерийских добровольцев. Int J Malar Trop Dis (IJMTD).2010; 5: 202–7.

    Google ученый

  • 126.

    Биндшедлер М., Лефевр Г., Эззет Ф., Шеффер Н., Мейер И., Томсен М. Кардиологические эффекты коартеметера (артеметер / люмефантрин) и мефлохина, назначенного отдельно или в комбинации здоровым добровольцам. Eur J Clin Pharmacol. 2000; 56: 375–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 127.

    Coyne P, Ajayi F, Harris J, Wiley T, Wortham D, Cantilena L.Фармакодинамика и фармакокинетика галофантрина и мефлохина на ЭКГ. Clin Pharmacol Therapeut. 1996; 59: 160.

    Артикул Google ученый

  • 128.

    Гупта Р.К., Ван Вугт М., Пайфун Л. и др. Краткое сообщение: Нет доказательств кардиотоксичности атоваквон-прогуанила отдельно или в сочетании с артесунатом. Am J Trop Med Hyg. 2005. 73: 267–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 129.

    Karunajeewa H, Lim C, Hung TY и др. Оценка безопасности фиксированной комбинации пиперахина и дигидроартемизинина (артекин) у камбоджийских детей и взрослых с малярией. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57: 93–9.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 130.

    Krudsood S, Looareesuwan S, Wilairatama P, et al. Влияние артесуната и мефлохина в комбинации на скорректированные fridericia интервалы QT у взрослых из Таиланда, инфицированных плазмодием falciparum.Trop Med Int Health. 2011; 16: 458–65.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 131.

    Мэннинг Дж., Ваначаянгкул П., Лон С. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание двухдневного режима дигидроартемизинин-пиперахина для профилактики малярии было остановлено из-за опасений по поводу удлиненного скорректированного интервала QT. Антимикробные агенты Chemother. 2014. 58: 6056–67.

    PubMed Central PubMed Статья CAS Google ученый

  • 132.

    Миллер А.К., Харрелл Э., Йе Л. и др. Фармакокинетические взаимодействия и оценка безопасности одновременного приема тафенохина и хлорохина у здоровых людей. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76: 858–67.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 133.

    Mytton OT, Ashley EA, Peto L, et al. Электрокардиографическая оценка безопасности дигидроартемизинина пиперахина при лечении неосложненной малярии, вызванной falciparum.Am J Trop Med Hyg. 2007; 77: 447–50.

    PubMed Google ученый

  • 134.

    Ностен Ф., Тер Куиле Ф., Люксембург С. и др. Сердечные эффекты противомалярийного лечения галофантрином. Ланцет. 1993; 341: 1054–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 135.

    Оморуйи С.И., Onyeji CO, Daniyan MO. Влияние предшествующего введения амодиахина на распределение галофантрина у здоровых добровольцев.Ther Drug Monit. 2007; 29: 203–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 136.

    Пукриттаяками С., Тарнинг Дж., Джиттамала П. и др. Фармакокинетические взаимодействия между примахином и хлорохином. Антимикробные агенты Chemother. 2014; 58: 3354–9.

    PubMed Central PubMed Статья CAS Google ученый

  • 137.

    Valecha N, Phyo AP, Mayxay M, et al.Открытое рандомизированное исследование дигидроартемизинин-пиперахина по сравнению с артесунатом-мефлохином при малярии falciparum в Азии. PLoS One. 2010; 5: e11880.

    PubMed Central PubMed Статья CAS Google ученый

  • 138.

    Lefevre G, Carpenter P, Souppart C, Schmidli H, McClean M, Stypinski D. Фармакокинетика и электрокардиографическая фармакодинамика артеметер-люмефантрина (риамет) с одновременным назначением кетоконазола здоровым предметам.Br J Clin Pharmacol. 2002; 54: 485–92.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 139.

    Саарниваара Л., Симола М. Влияние четырех комбинаций антихолинэстеразы-антихолинергических средств и экстубации трахеи на интервал QTc ЭКГ, частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Acta Anaesthesiol Scand. 1998. 42: 460–3.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140.

    де Кам П.Дж., Гробара П., Денни Дж. И др. Влияние сугаммадекса на удлинение интервала QT / QTc в сочетании с анестезией севофлураном или пропофолом, удлиняющим QTc. Clin Drug Investigation. 2013; 33: 545–51.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 141.

    De Kam P, Van Kuijk J, Prohn M, Thomsen T., Peeters P. Влияние доз сугаммадекса до 32 мг / кг отдельно или в комбинации с рокуронием или векуронием на удлинение QTC: тщательное исследование QTC.Clin Drug Investigation. 2010. 30: 599–611.

    PubMed Статья Google ученый

  • 142.

    Кемпсфорд Р., Аллен А., Келли К., Саггу П., Крим С. Тщательное исследование QT с многократным введением ингаляционной комбинации флутиказона фуроата / вилантерола у здоровых субъектов. Br J Clin Pharmacol. 2014; 77: 466–79.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143.

    Shehab A, Elnour AA, Struthers AD.Рандомизированное контролируемое двойное слепое перекрестное пилотное исследование по оценке влияния спиронолактона, лозартана и их комбинации на вариабельность сердечного ритма и дисперсию QT у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Cardiovasc J Af. 2008. 19: 292–6.

    CAS Google ученый

  • 144.

    Дарпо Б., Фербер Г., Чжоу М., Сумерай М., Сагер П. Ломитапид на супратерапевтических уровнях в плазме не удлиняет интервал qtc — результаты исследования TQT с моксифлоксацином и кетоконазолом.Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013; 18: 577–89.

    PubMed Статья Google ученый

  • 145.

    Хуанг С.М., Стронг Дж.М., Чжан Л. и др. Новая эра в оценке лекарственного взаимодействия: обновленная информация Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США по ферментам CYP, транспортерам и руководству. J Clin Pharmacol. 2008. 48: 662–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 146.

    Европейское агентство по лекарственным средствам. Руководство по исследованию лекарственных взаимодействий. 2010.

    Google ученый

  • 147.

    Университет штата Индиана, факультет медицины. Таблица взаимодействия лекарств P450 [Интернет]. Доступно по адресу: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/.

  • 148.

    Wienkers LC, Heath TG. Прогнозирование лекарственных взаимодействий in vivo на основе данных открытия лекарств in vitro. Nat Rev Drug Discov. 2005; 4: 825–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 149.

    König J, Müller F, Fromm MF. Транспортеры и лекарственные взаимодействия: важные детерминанты распределения и воздействия лекарств. Pharmacol Rev.2013; 65: 944–66.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 150.

    Hochman J, Tang C, Prueksaritanont T. Лекарственные взаимодействия, связанные с измененной абсорбцией и связыванием с белками плазмы: теоретические и нормативные соображения и отраслевые перспективы.J Pharm Sci. 2015; 104: 916–29.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 151.

    Десаи М., Ли Л., Деста З, Малик М., Флокхарт Д. Вариабельность методов коррекции сердечного ритма для интервала QT. Br J Clin Pharmacol. 2003; 55: 511–7.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152.

    Graff C. Выбор исходного уровня в параллельных тщательных исследованиях QT.Drug Saf. 2013; 36: 389–92.

    PubMed Статья Google ученый

  • 153.

    Haugaa KH, Bos JM, Tarrell RF, Morlan BW, Caraballo PJ, Ackerman MJ. Система оповещения QT в масштабе учреждения выявляет пациентов с высоким риском смерти. Mayo Clin Proc. 2013; 88: 315–25.

    PubMed Статья Google ученый

  • 154.

    De Bruin ML, Langendijk PN, Koopmans RP, Wilde AA, Leufkens HG, Hoes AW.Остановка сердца в стационаре связана с применением неантиаритмических препаратов, удлиняющих QTc. Br J Clin Pharmacol. 2007; 63: 216–23.

    PubMed Central PubMed Статья CAS Google ученый

  • 155.

    Bouvy JC, Koopmanschap MA, Shah RR, Schellekens H. Экономическая эффективность регулирования лекарственных средств: пример тщательных исследований QT / QTc. Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: 281–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 156.

    Tisdale JE. Разработка и проверка оценки риска для прогнозирования удлинения интервала QT у госпитализированных пациентов. Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2013. 6 (4): 479–87.

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 157.

    Коллинз Т.А., Бергенхольм Л., Абдулла Т. и др. Подходы к моделированию и моделированию сердечно-сосудистой функции и их роль в оценке безопасности. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015; 4 (3): 175–88.

    Артикул CAS Google ученый

  • 158.

    Delavenne X, Laporte S, Demasles S, et al. Исследование лекарственного взаимодействия PK-PD между аценокумаролом и амоксициллином плюс клавулановая кислота. Fundam Clin Pharmacol. 2009. 23 (1): 127–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 159.

    Дарпо Б., Фербер Г., Зигл П. и др. Оценка QT-эффекта комбинации пиперахина и нового противомалярийного препарата-кандидата OZ439 для лечения неосложненной малярии.Br J Clin Pharmacol. 2015; 80 (4): 706–15.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 160.

    Chain ASY, Dubois VFS, Danhof M, Sturkenboom MCJM, Della Pasqua O.

    No related posts.

    • Читайте также

    Как сшить игрушки из флиса своими руками: пошаговые мастер-классы с выкройками

    Как сшить одежду для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция

    Позы во сне: о чем они говорят и как влияют на здоровье

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *