Формирование эцп: Как происходит генерация ЭЦП?

Существуют основные и второстепенные клинические критерии для каждого подтипа EDS.Главный критерий присутствует у подавляющего большинства пораженных людей и / или характерен для расстройства. Второстепенный критерий имеет меньшую диагностическую специфичность, но его наличие подтверждает диагноз.

Гипермобильный синдром Элерса-Данлоса

Это наиболее распространенная форма EDS. Молекулярная основа неизвестна, диагноз — клинический. Степень выраженности hEDS сильно различается, и считается, что большинство случаев остаются недиагностированными. Его проявление заключается в клиническом спектре гипермобильности суставов, который простирается от легкой гипермобильности без других признаков, через гипермобильность с вторичными проявлениями до полного hEDS, отвечающего диагностическим критериям.

Несмотря на подозрение на аутосомно-доминантное наследование, наблюдается неожиданное преобладание женщин в hEDS.

Ранняя диагностика hEDS позволяет контролировать и лечить заболевание. Несмотря на то, что не существует методов лечения, одобренных для лечения hEDS, симптомы hEDS и сопутствующие заболевания можно контролировать с помощью физиотерапии, физических упражнений, изменения образа жизни, приема лекарств и, при необходимости, хирургического вмешательства.

Основными признаками hEDS являются гипермобильность суставов, растягивающаяся (хотя и не хрупкая) кожа, усталость и скелетно-мышечные боли с положительным семейным анамнезом.Хотя тяжесть представленных признаков может быть разной, у многих пациентов с hEDS наблюдаются тяжелые широко распространенные симптомы и хроническая боль.

Выпадение прямой кишки и мочеполовой системы является обычным явлением, также могут возникать аномалии сердечного клапана. Диагностические критерии (приведенные ниже) в некоторой степени описывают состояние, хотя часто заметные признаки усталости, утомляемости и нарушения сна в них не упоминаются. Это не потому, что они не распознаются, а потому, что они не специфичны.

С момента публикации критериев 2017 года диагноз hEDS ставится только у тех, кто соответствует всем критериям 1, 2 и 3, описанным ниже, и должен быть поставлен клиницистом, имеющим опыт работы с EDS. В настоящее время не существует лабораторного теста «золотого стандарта» для подтверждения или опровержения диагноза hEDS.

Критерий 1: общая гипермобильность суставов (GJH)
Основным инструментом для оценки GJH является шкала Бейтона, девятибалльная шкала для оценки гипермобильности ^[9] .GJH диагностируется по шкале Бейтона; для детей с оценкой больше или равной 6, для взрослых и до 50 лет, с оценкой больше или равной 5, и для мужчин и женщин старше 50 лет, с оценкой больше или равной на 4.

Если оценка Бейтона на один балл ниже порогового значения, а анкета с пятью пунктами (ниже, касающаяся гипермобильности суставов) показывает по крайней мере два положительных пункта, диагноз гипермобильности суставов может быть поставлен:

В балльной анкете задаются следующие вопросы:

1. Можете ли вы сейчас или могли бы вы когда-нибудь положить руки на пол, не сгибая коленей?
2. Сможете ли вы сейчас или могли бы вы когда-нибудь согнуть большой палец, чтобы коснуться предплечья?
3. В детстве вы развлекали друзей, придавая своему телу странные формы, или умели раскалывать?
4. В детстве или подростковом возрасте у вас неоднократно вывихивались плечо или коленная чашечка?
5. Считаете ли вы себя «двояковыпуклым»?

Ответ «да» на два или более вопроса предполагает гипермобильность суставов с чувствительностью 80–85% и специфичностью 80–90%.

Шкала Брайтона ранее использовалась для диагностики hEDS. Это модифицированная версия шкалы Бейтона, которая распределяет баллы по основным и второстепенным критериям и требует для диагнозов двух основных критериев, одного основного и двух второстепенных критериев, четырех второстепенных критериев или двух второстепенных критериев и родственника первой степени. поставлен диагноз: hEDS. Будет несколько пациентов, которые соответствуют критериям hEDS в соответствии с предыдущими диагностическими рекомендациями, но не соответствуют критериям диагностики в соответствии с новыми критериями.Они сохранят свой диагноз.

На подвижность суставов могут влиять многие факторы, включая пол, возраст, этническую принадлежность, силовые тренировки, упражнения на растяжку и разминку. Мышечная чрезмерная компенсация, травма и хирургическое вмешательство также могут вызывать гипермобильность или гипомобильность суставов.

Критерий 2: ДОЛЖНЫ присутствовать два или более из следующих (AC)
Признак A : системные проявления более общего заболевания соединительной ткани (всего должно присутствовать ПЯТЬ):

• Необычно мягкая или бархатистая кожа.
• Мягкая гиперэластичность кожи.
• Необъяснимые стрии на спине, паху, бедрах, груди и / или животе у подростков, мужчин или женщин препубертатного возраста, без значительного увеличения или потери жира или веса в анамнезе.
• Двусторонние пьезогенные папулы пятки.
• Рецидивирующая или множественная грыжа живота — пупочная, паховая, голеностопная.
• Атрофическое рубцевание с вовлечением как минимум двух участков и без образования действительно папирусных и / или гемосидерических рубцов, как показано в классической EDS.
• Выпадение тазового дна, прямой кишки и / или матки у детей, мужчин или нерожавших женщин без известных предрасполагающих заболеваний.
• Скученность зубов и высокое или узкое небо.
• Арахнодактилия, как определено в одном или нескольких из следующих пунктов: (i) положительный знак запястья (знак Штейнберга) с обеих сторон; (ii) положительный знак большого пальца (знак Уокера) с обеих сторон.
• Отношение размаха рычага к высоте ≥1,05.
• Пролапс митрального клапана (ПМК) легкой или большей степени на основании строгих эхокардиографических критериев.
• Расширение корня аорты с Z-оценкой> +2.

Признак B : положительный семейный анамнез с одним или несколькими родственниками первой степени родства, независимо отвечающими текущим диагностическим критериям для hEDS.

Признак C : костно-мышечные осложнения (должно быть хотя бы одно):

• Костно-мышечная боль в двух или более конечностях, повторяющаяся ежедневно в течение не менее трех месяцев
• Хроническая широко распространенная боль в течение ≥3 месяцев.
• Рецидивирующий вывих сустава или явная нестабильность сустава при отсутствии травмы (a или b):
• a: три или более атравматических вывиха в одном суставе или два или более атравматических вывиха в двух разных суставах, возникшие в разное время .
• b: нестабильность сустава на двух или более участках, не связанная с травмой.

Критерий 3: НЕОБХОДИМО соблюдение всех следующих условий.

• Нет необычной хрупкости кожи, которая должна побуждать к рассмотрению других типов EDS.
• Исключение других наследственных и приобретенных заболеваний соединительной ткани, включая аутоиммунные ревматологические состояния.
• Исключение альтернативных диагнозов, которые могут также включать гипермобильность суставов из-за гипотонии и / или слабости соединительной ткани (например, нервно-мышечные расстройства, другие HCTD, такие как синдром Марфана) и дисплазии скелета.

Многие другие функции описаны в hEDS, но большинство из них недостаточно специфичны или чувствительны, чтобы составлять часть формальных диагностических критериев. К ним относятся:

• Нарушение сна и утомляемость.
• Синдром постуральной тахикардии (вызывает учащенное сердцебиение, головокружение и обмороки).
• Желудочно-кишечные расстройства (необъяснимые боли в животе, СРК, запоры).
• Беспокойство, депрессия, паническое расстройство.
• Нарушение функции мочевыводящих путей.
• Склонность к тошноте.
• Боль генерализованная.
• Головные боли.

Эти проявления могут быть более изнурительными, чем симптомы суставов, и часто ухудшают функциональность и качество жизни.

Управление hEDS

• Рекомендуются регулярные легкие упражнения и поддержание ИМТ в пределах рекомендованного диапазона для поддержания сердечно-сосудистой и мышечной системы, а также для поддержания подвижности и здоровья суставов.
• Пилатес помогает поддерживать стабильность корпуса и хорошую осанку.
• Контактные командные виды спорта, такие как регби и футбол, увеличивают риск получения травм, и лучше выбирать занятия с меньшим риском, такие как теннис или плавание.
• Некоторым людям необходимо направление к специалистам по таким специальностям, как обезболивание, ревматология, физиотерапия или трудотерапия.
• Периодическая эхокардиография считается целесообразной для поиска «гибкого» митрального клапана или аортальной регургитации.
• Гипермобильность суставов имеет тенденцию увеличиваться во время беременности, что может привести к дальнейшей нестабильности и боли в суставах.Существует повышенная вероятность преждевременного разрыва плодных оболочек, быстрых родов и тазового предлежания.

Классический синдром Элерса-Данлоса

Классический EDS (cEDS) поражает 1 из 20 000–50 000 человек. Это аутосомно-доминантное заболевание, которое может быть унаследовано от одного из родителей или может возникнуть в результате новой мутации.

Основная проблема для людей с КЭДС — это обычно хрупкая кожа. Кожа склонна к расщеплению, особенно на лбу, локтях, коленях и подбородке; шрамы часто со временем увеличиваются.Другие кожные осложнения включают псевдоопухоли моллюсков (скрученная кожа вокруг суставов, уязвимая для повреждения), подкожные сфероиды (подвижные узелки под кожей) и легкие синяки. Гипотония мышц у детей с КЭДС может привести к задержке крупномоторного развития. Другие проявления растяжимости тканей включают грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, выпадение заднего прохода в детском возрасте, цервикальную недостаточность и послеоперационные грыжи.

Диагностика cEDS требует гиперрастяжимости кожи и атрофических рубцов ПЛЮС либо GJH, либо, по крайней мере, трех второстепенных критериев.Степень поражения кожи различна.

Основные критерии

• Повышенная эластичность кожи и атрофические рубцы.
• GJH.

Незначительные критерии

• Легкие синяки.
• Кожица мягкая, рыхлая.
• Хрупкость кожи (или травматическое расщепление).
• Псевдоопухоли моллюсков.
• Подкожные сфероиды.
• Грыжа (или ее история).
• Эпиканталовые складки.
• Осложнения гипермобильности суставов (например, растяжения, подвывих, боль, плоская стопа).
• Семейный анамнез родственника первой степени родства, отвечающего клиническим критериям.

Наследование обычно аутосомно-доминантное. У большинства пациентов с cEDS есть мутация в одном из генов, кодирующих коллаген V типа, хотя есть и другие редкие варианты. Для постановки окончательного диагноза необходимо молекулярное тестирование.

Управление cEDS

• Управление хрупкой кожей направлено на защиту кожи, чтобы минимизировать травмы, с помощью одежды и, особенно при занятиях деятельностью, которая сопряжена с риском травм, подходящими защитными прокладками и шлемами.Раны следует зашивать послойно, в идеале пластическим хирургом. Многие больные пациенты будут известны местным бригадам пластических хирургов. Швы необходимо оставлять на месте дольше, чем обычно, а раны нуждаются в дополнительной поддержке с помощью стрипов Steri-strips® или перевязки.
• Детям с cEDS может потребоваться найти баланс между ограничениями и рисками. Контактные виды спорта, такие как регби, хоккей, бокс и боевые искусства, особенно опасны, и их, возможно, следует избегать. Менее эффективные физические нагрузки, такие как бадминтон, настольный теннис, боулинг и плавание, являются лучшими альтернативами.Вывих суставов может ограничиваться определенными видами деятельности, такими как прыжки на батуте.
• Уместны регулярные легкие упражнения. Усталость и боли в суставах могут быть особенностями cEDS, и регулярные легкие упражнения помогают уменьшить эти эффекты.
• Взрослые с cEDS могут получить пользу от пилатеса, чтобы укрепить мышцы кора и защитить суставы.
• Физиотерапия помогает при значительной гипермобильности суставов.
• Трудотерапия может предложить средства, облегчающие повседневную жизнь, и дать рекомендации по кардиостимуляции, чтобы избежать феномена «подъема и спада» и крайней усталости, которые могут следовать за периодом чрезмерной активности.
• Существует повышенный риск разрыва влагалища и промежности во время родов, и для замедления родов требуется особая осторожность.
• Существует повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов, если у одного из родителей есть cEDS.
• При cEDS иногда наблюдаются митральная регургитация и (реже) дилатация корня аорты.

Классический синдром Элерса-Данлоса

Также называемый синдромом Элерса-Данлоса с дефицитом тенасцина-X

Это очень редкое состояние похоже на cEDS (но является аутосомно-рецессивным и не имеет характерных признаков). рубцевание).У некоторых носителей могут быть легкие признаки или симптомы гипермобильности.

Диагностика классических EDS (clEDS) требует всех трех основных критериев И семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-рецессивной передачей. Подтверждающие молекулярные тесты необходимы для постановки окончательного диагноза.

Основные критерии

• Повышенная эластичность кожи, бархатистая текстура кожи и отсутствие атрофических рубцов.
• GJH с рецидивирующими вывихами или без них (чаще всего плеча и лодыжки).
• Кожа легко ушибается / спонтанные экхимозы.

Незначительные критерии

• Деформации стопы: широкая / пухлая передняя часть стопы, брахидактилия с избыточным кожным покровом; pes planus; вальгусная деформация большого пальца стопы; пьезогенные папулы.
• Отек голеней при отсутствии сердечной недостаточности.
• Легкая проксимальная и дистальная мышечная слабость.
• Аксональная полинейропатия.
• Атрофия мышц кистей и стоп.
• Акрогерические руки, молоток (пальцы), клинодактилия, брахидактилия.
• Выпадение влагалища / матки / прямой кишки.

clEDS вызывается недостатком тенасцина XB (TNXB), который представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся в соединительных тканях, включая кожу, суставы и мышцы, где он связывает коллаген.

Управление clEDS

• Общество Элерса-Данлоса предлагает пациентам пройти эхокардиограмму для проверки сердечных клапанов и выполнить базовый тест функции легких во взрослом возрасте.
• Считается, что люди с clEDS могут подвергаться повышенному риску дивертикулита.
• Хотя всегда важно поддерживать здоровый образ жизни, людям с clEDS особенно рекомендуется избегать курения.

Сердечно-клапанный синдром Элерса-Данлоса

Сердечно-клапанный EDS (cvEDS) — тяжелый аутосомно-рецессивный EDS, влияющий на коллаген 1 типа, характеризующийся серьезными прогрессирующими сердечно-клапанными проблемами. Диагноз ставится на основании серьезных прогрессирующих сердечно-клапанных проблем и семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-рецессивным наследованием, ПЛЮС еще одного основного критерия или, по крайней мере, двух второстепенных критериев.Подтверждающие молекулярные тесты необходимы для окончательного диагноза.

Основные критерии

• Тяжелые прогрессирующие сердечно-клапанные проблемы (аортальный клапан, митральный клапан).
• Поражение кожи: повышенная эластичность кожи, атрофические рубцы, тонкая кожа, легкие синяки.
• Гипермобильность суставов (общая или ограниченная мелкими суставами).

Незначительные критерии

• Паховая грыжа.
• Деформация грудной клетки (особенно экскаваторной).
• Вывихи суставов.
• Деформации стопы: плоская стопа, плосковальгусная стопа, вальгусная деформация стопы.

Сосудистый синдром Элерса-Данлоса

Сосудистый EDS (vEDS) — аутосомно-доминантный EDS, вызванный мутациями в генах, кодирующих коллаген III типа. Некоторые люди с vEDS имеют мутацию de novo и, следовательно, не имеют семейного анамнеза. vEDS встречается редко и, по оценкам, встречается у 1 из 50 000-200 000 человек.

Его последствия часто бывают катастрофическими, включая опасные для жизни случаи оказания неотложной медицинской помощи.ВЭДС не может быть заподозрено, пока внезапная смерть не наступит в молодом возрасте.

Нарушения метаболизма фибриллярного коллагена поражают мягкие соединительные ткани, в результате чего возникают аномалии кожи, суставов, полых органов и кровеносных сосудов.

Основной риск, с которым сталкиваются люди с vEDS, — это опасный для жизни спонтанный разрыв средних / крупных артерий в любом возрасте от среднего подросткового до позднего взрослого возраста. Также распространены артериальные аневризмы и разрыв сигмовидной кишки. Материнская смертность во время беременности составляет 15%.Другие особенности включают раннее варикозное расширение вен, преждевременное старение кожи на руках и ногах и тонкие истонченные волосы.

Из-за хрупкости мягких тканей хирургические и эндоваскулярные вмешательства имеют высокую частоту осложнений.

Диагноз ставится на основании разрыва или расслоения артерии в семейном анамнезе в возрасте до 40 лет, необъяснимого разрыва сигмовидной кишки или спонтанного пневмоторакса при наличии других признаков, согласующихся с vEDS. Тестирование также следует рассматривать при наличии комбинации других «второстепенных» клинических признаков, перечисленных ниже.Диагноз основывается на выявлении причинного варианта в одном аллеле COL3A1.

Основные критерии

• Семейный анамнез vEDS с документированным причинным вариантом в COL3A1.
• Разрыв артерии в молодом возрасте.
• Спонтанная перфорация сигмовидной кишки при отсутствии известной дивертикулярной болезни или другой патологии кишечника.
• Разрыв матки в третьем триместре при отсутствии предыдущего кесарева сечения и / или тяжелых перинатальных разрывов промежности.
• Формирование свища каротидно-кавернозного синуса (CCSF) при отсутствии травмы.

Незначительные критерии

• Синяки без идентифицированной травмы и / или в необычных местах, таких как щеки и спина.
• Тонкая полупрозрачная кожа с повышенной видимостью вен.
• Характерный внешний вид лица, иногда называемый «лицом Мадонны», включая уши без лепестков, толстый нос и губы, а также выпуклые глаза.
• Спонтанный пневмоторакс.
• Акрогерия.
• Эквиноварусная косолапость.
• Врожденный вывих бедра.
• Гипермобильность мелких суставов.
• Разрыв сухожилия и мышцы.
• Кератоконус.
• Рецессия десны и хрупкость десны.
• Варикозное расширение вен с ранним началом (младше 30 лет и нерожавшие женщины).

Управление vEDS

vEDS связано с сокращением общей выживаемости из-за риска разрыва артерии. Традиционный подход заключался в консервативном лечении таких осложнений до возникновения угрозы для жизни.

• Совсем недавно было показано, что лечение бета-блокатором целипрололом приводит к трехкратному снижению артериального разрыва у пациентов с vEDS.
• Наблюдательные исследования показывают, что плановое хирургическое восстановление кровеносных сосудов с риском разрыва, проводимое в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт лечения заболеваний соединительной ткани, может быть защитным.

Пациенты с vEDS лучше всего управляются многопрофильными командами, имеющими опыт лечения заболеваний соединительной ткани.Они должны носить браслет, ожерелье или подобное. Национальная диагностическая служба EDS подготовила для специалистов лист медицинских предупреждений с информацией, которая может потребоваться в случае возникновения чрезвычайной ситуации. Им следует избегать инвазивных тестов или инвазивного лечения, за исключением случаев крайней необходимости.

Это сложное условие, с которым приходится мириться. Могут потребоваться специальные консультации, чтобы помочь пациентам приспособиться к присущим им рискам.

Артрохалазия Синдром Элерса-Данлоса

Артрохалазия EDS (aEDS) является аутосомно-доминантной EDS.Это очень редкий, тяжелый подтип, при котором основной особенностью является врожденный двусторонний вывих бедра, а суставы гораздо более рыхлые, чем при гипермобильном типе. Может присутствовать мышечная гипотония и легкие дисморфические признаки. Описано всего около 30 случаев. Диагностика требует этого, вместе с повышенной растяжимостью кожи ИЛИ тяжелым GJH с множественными вывихами / подвывихами, ПЛЮС, по крайней мере, двумя другими второстепенными критериями. Подтверждающее тестирование необходимо для окончательного диагноза.

Основные критерии

• Врожденный двусторонний вывих бедра.
• Тяжелый GJH с множественными вывихами / подвывихами.
• Повышенная эластичность кожи.

Незначительные критерии

• Гипотония мышц.
• Кифосколиоз.
• Рентгенологически легкая остеопения.
• Хрупкость тканей, включая атрофические рубцы.
• Кожа легко повреждается.

Редким (но более распространенным, чем aEDS) дифференциальным диагнозом является синдром Ларсена, врожденное заболевание, вызванное дефектом гена, кодирующего филамин B, цитоплазматический белок, важный для цитоскелета.Это вызывает вывих крупных суставов, лицевые аномалии и различные сердечно-сосудистые и ортопедические нарушения.

Лечение aEDS ​​

Несмотря на отсутствие лечебных методов лечения, пренатальная или послеродовая ранняя диагностика и соответствующее раннее вмешательство могут облегчить физический и психологический стресс.

Наиболее важными проблемами для детей с ЭДС являются ортопедические, в частности двусторонний врожденный вывих бедра, поскольку это серьезно влияет на подвижность.Ни стабильная репозиция закрытым методом, таким как шлейка Павлика, ортез или гипсовая повязка, ни оперативные процедуры, затрагивающие только суставную капсулу, как правило, не являются успешными. Остеотомия подвздошной кости с остеотомией бедра или без нее может улучшить стабильность бедра.

Рецидивирующий или стойкий вывих других суставов может вызвать серьезную задержку моторного развития. Общая гипермобильность и мышечная гипотония хуже всего проявляются в младенчестве и имеют тенденцию улучшаться с возрастом, что делает применение ортезов для стабилизации нижних конечностей более успешным в более позднем возрасте.Ортезы могут иногда вызывать повреждение кожи, но если кожные проблемы легкие, использование ортезов для стабилизации коленных, голеностопных и стопных суставов может улучшить двигательное развитие.

Дерматоспараксис Синдром Элерса-Данлоса

Дерматоспараксис EDS (dEDS) — чрезвычайно редкий аутосомно-рецессивный подтип EDS, который описывался всего около 10 раз. Он характеризуется чрезвычайно хрупкой, дряблой кожей и обычно диагностируется в возрасте до 2 лет. Хрупкость, синяки и дряблость серьезны, но заживление не нарушается.

Диагностика требует крайней хрупкости кожи и характерных черепно-лицевых особенностей, а также одного другого основного критерия или трех второстепенных критериев. Для постановки диагноза необходимо подтверждающее тестирование.

Основные критерии

• Чрезвычайная хрупкость кожи с врожденными или послеродовыми разрывами кожи.
• Характерные черепно-лицевые особенности.
• Избыточная, почти дряблая кожа с чрезмерными кожными складками на запястьях и лодыжках.
• Повышенная морщинистость ладоней.
• Сильная склонность к образованию синяков с подкожными гематомами и кровотечениями.
• Пупочная грыжа.
• Ограничение послеродового роста.
• Короткие конечности, кисти и стопы.
• Перинатальные осложнения из-за хрупкости соединительной ткани.

Второстепенные критерии

• Кожица мягкая, рыхлая.
• Повышенная эластичность кожи.
• Атрофические рубцы.
• GJH.
• Висцеральная хрупкость (например, разрыв мочевого пузыря, разрыв диафрагмы, выпадение прямой кишки).
• Задержка развития моторики.
• Остеопения.
• Гирсутизм.
• Аномалии зубов.
• Ошибки рефракции (миопия, астигматизм).
• Косоглазие.

Кифосколиотический синдром Элерса-Данлоса

Кифосколиотический EDS (kEDS) — редкий аутосомно-рецессивный EDS, который описывался всего около 60 раз. Это вызвано дефицитом лизилгидроксилазы, которая используется в образовании коллагена, и характеризуется прогрессирующим кифосколиозом.Младенцы очень гибкие, с поздними вехами в развитии моторики. Маленьких детей часто обследуют на предмет нервно-мышечных заболеваний из-за тяжести вялости. У детей старшего возраста могут быть трудности с ходьбой. Тонкая конъюнктива с синими склерами (глазами) и гипотония с мышечной слабостью. Роговица может быть меньше обычного — очень редко глобус может разорваться.

Суставы очень гипермобильны и могут быть частыми вывихами. Кожа может быть эластичной, мягкой и хрупкой, легко образовывать синяки и расширенные атрофические рубцы.Сообщалось о хрупкости сосудов.

Диагноз требует врожденной мышечной гипотонии и врожденного или раннего кифосколиоза, а также либо GJH, либо трех второстепенных критериев. Подтверждающее тестирование необходимо для окончательного диагноза.

Основные критерии

• Врожденная мышечная гипотония.
• Врожденный или ранний кифосколиоз (прогрессирующий или непрогрессирующий).
• GJH при вывихах / подвывихах (в частности, плечах, бедрах и коленях).

Незначительные критерии

• Повышенная эластичность кожи.
• Кожа легко повреждается.
• Разрыв / аневризма артерии среднего размера.
• Остеопения / остеопороз.
• Синие склеры.
• Грыжа (пупочная или паховая).
• Деформация грудной клетки.
• Марфаноидный габитус.
• Эквиноварусная косолапость.
• Ошибки рефракции (миопия, гиперметропия).
• Хрупкость кожи (легкие синяки, рыхлая кожа, плохое заживление ран), расширенные атрофические рубцы.
• Хрупкость / разрыв склеры и глаза.
• Микрокорнея.
• Дисморфология лица.
• Врожденное нарушение слуха (нейросенсорное, кондуктивное или смешанное).
• Фолликулярный гиперкератоз.
• Атрофия мышц.
• Дивертикул мочевого пузыря.

Синдром хрупкой роговицы

Этот аутосомно-рецессивный подтип EDS преимущественно поражает глаз, вызывая тонкую роговицу (которая может разорваться), прогрессирующий кератоконус и кератоглобус, а также синие склеры.Часто встречаются миопия высокой степени и отслоение сетчатки.

Пораженные люди также обычно имеют некоторые черты кожи и суставов классических и гипермобильных типов EDS.

Спондилодиспластический синдром Элерса-Данлоса

Спондилодиспластический синдром EDS (spEDS) — аутосомно-рецессивный тип EDS, который характеризуется низким ростом и мышечной гипотонией. Сгибание конечностей является обычным явлением.

Это серьезный EDS. В отличие от других типов может быть задержка когнитивного развития.Могут присутствовать особенности глаз, скелета, суставов, сосудов и легких, а также характерные черты лица.

Мышечно-контрактурный синдром Элерса-Данлоса

Мышечно-контрактурный EDS (mcEDS) — аутосомно-рецессивный тип, характеризующийся тяжелыми мышечными контрактурами, сильной дряблостью кожи, хрупкостью и кровоподтеками, а также атрофическими рубцами. Могут быть особенности скелета, глаз, толстой кишки и почек.

Миопатический синдром Элерса-Данлоса

Миопатический EDS (mEDS) — это подтип EDS, который может быть аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным.Это вызывает врожденную мышечную гипотонию и / или мышечную атрофию, которая улучшается с возрастом. Возможны контрактуры суставов или гипермобильность.

Пародонтальный синдром Элерса-Данлоса

Пародонтальный EDS (pEDS) — это аутосомно-доминантный подтип EDS, вызывающий преимущественно стоматологические проблемы. С детства может быть тяжелый и неизлечимый пародонтит и / или отсутствие прикрепленной десны с положительным семейным анамнезом. Часто видны особенности кожи и суставов, типичные для других форм EDS.

Генетическая основа синдрома Элерса-Данлоса

Мутации в ряде различных генов лежат в основе различных типов EDS. Некоторые из этих генов предоставляют инструкции для строительных блоков коллагена. Другие предоставляют инструкции по созданию белков, которые взаимодействуют с коллагеном.

• Мутации в гене COL5A1 или COL5A2 вызывают классический тип.
• Причина типа гипермобильности не установлена, хотя мутации в гене TNXB присутствуют в очень незначительном проценте случаев.
• Мутации в гене COL3A1 приводят к сосудистому типу.
• Мутации в гене PLOD1 вызывают тип кифосколиоза.
• Мутации в генах COL1A1 или COL1A2 вызывают тип артрохалазии.
• Мутации в гене ADAMTS2 вызывают тип дерматоспараксиса.
• Другие формы возникают в результате мутаций в других генах; некоторые из них не были идентифицированы. ^{[14] что делает ткань менее пригодной для хирургического вмешательства.}
• Хрупкость кровеносных сосудов может вызвать проблемы во время операции.
• Заживление ран часто задерживается или неполное.

Ортодонтическая хирургия также осложняется высокой частотой хронического вывиха височно-нижнечелюстного сустава при EDS.

Местные анестетики, артериальные катетеры и центральные венозные катетеры несут более высокий риск образования гематомы у пациентов с EDS.

Хирургия требует осторожного обращения с тканями и после этого более длительной иммобилизации.

Синдромы Элерса-Данлоса и беременность

Антенатальные проблемы

• Варикозное расширение вен, геморрой и варикоз вульвы чаще встречаются при EDS.
• Рефлюкс имеет тенденцию к ухудшению: у многих людей с СЭД рефлюкс продолжается, и симптомы могут ухудшаться во время беременности.
• Отек часто встречается при беременности, но дополнительная слабость кровеносных сосудов в EDS может усугубить симптомы. Женщины с EDS могут испытывать более раннее начало и более серьезные симптомы синдрома запястного канала.
• Женщины с EDS могут быть более чем обычно предрасположены к тошноте, рвоте и головокружению. Исследования не показали, что большинство предлагаемых методов лечения являются полезными.
• Многие люди с СЭД регулярно испытывают головные боли, которые, как правило, усиливаются на ранних сроках беременности.
• У многих людей с EDS шум в ушах возникает из-за нестабильности костей в среднем ухе. Беременность может усугубить это состояние.
• Женщинам с EDS необходимо заботиться о защите своих суставов на протяжении всей беременности.Скелетно-мышечные симптомы, которые чаще встречаются во время беременности в EDS, включают:
• Боль в тазовом поясе (дисфункция лобкового сочленения).
• Боль в спине.
• Генерализованная скелетно-мышечная боль. Повышенная слабость в суставах и тканях EDS может привести к возникновению или усилению боли.
• Проприоцепция часто бывает плохой у людей с СЭД и может привести к потере равновесия во время беременности.
• Сердцебиение и эктопические сокращения часто встречаются при EDS и могут усиливаться во время беременности.
• Изменения груди встречаются у большинства беременных. Сверхэластичная кожа у женщины с EDS означает, что важна дополнительная поддержка.
• Люди с EDS в целом более склонны к образованию растяжек.
• Люди с EDS имеют повышенную предрасположенность к тревоге и депрессии. Очень важно уделять внимание психическому здоровью во время беременности, чтобы снизить вероятность послеродовой депрессии.

Проблемы во время родов

• Из-за хрупкости соединительной ткани пациенты с EDS более склонны к предродовому спонтанному разрыву плодных оболочек (SROM), включая преждевременный SROM.Если у ребенка СЭД, увеличивается вероятность предродового разрыва плодных оболочек.
• У пациенток с ВЭДС беременность может быть опасной. Акушерские осложнения включают риск разрыва матки во время родов, а также кровотечение и разрыв кровеносных сосудов и толстой кишки в послеродовом периоде ^[6] .
• Хотя это не совсем понятно, у людей с EDS нередко наблюдается слабый ответ на лидокаин (используемый при эпидуральной анестезии). Следует предложить дородовое обследование анестезиолога.
• Из-за дисавтономии, очевидной у многих людей с EDS, общие анестетики могут вызвать значительное падение артериального давления.
• Женщины с EDS более склонны к внезапным родам с сопутствующим риском повреждения тканей.
• Чаще встречается неправильное положение плода, особенно стойкое затылочно-заднее или даже затылочно-поперечное предлежание. Однако, в то время как женщинам без EDS может быть трудный второй этап с этими представлениями, у женщин с EDS может не быть проблем, и для тех, кто ухаживает за ребенком, важно не переходить слишком рано к родовспоможению.
• Женщины с EDS могут быть более подвержены послеродовым кровотечениям.
• Женщины с EDS имеют хрупкую кожу, которая более склонна к разрыву и может занять больше времени для заживления. Во время родов следует проявлять особую осторожность, чтобы не допустить повреждения влагалища и промежности.
• EDS Заживает кожа дольше, чем нормальная кожа, и рассасывающиеся швы могут рассосаться слишком рано. Для восстановления промежности рекомендуются шелковые швы.

Прогноз при синдромах Элерса-Данлоса

• Прогноз зависит от типа и степени тяжести.
• Продолжительность жизни обычно нормальная, за исключением сосудистого типа.
• В более легких случаях может не быть серьезного влияния на жизнь, но многие пациенты с EDS имеют значительную или тяжелую инвалидность.
• В некоторых семьях наблюдается СЭД с высокой распространенностью тяжелых осложнений.

Синдром Элерса-Данлоса: история вопроса, патофизиология, этиология

границ | Роль клеточной адгезии и динамики цитоскелета в патогенезе синдромов Элерса-Данлоса и нарушений спектра гипермобильности

Введение

Синдромы Элерса-Данлоса (СЭД) представляют собой группу наследственных заболеваний соединительной ткани, определяемых наличием трех клинических признаков: гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и хрупкость тканей (Malfait et al., 2017). Состояние названо в честь двух дерматологов, Эдварда Лорица Элерса и Анри-Александра Данлоса, каждый из которых независимо охарактеризовал некоторые из первых клинических описаний EDS в начале 20 века (Parapia and Jackson, 2008). Формальная категоризация подтипов EDS началась в 1960-х годах, и с тех пор было проведено несколько переклассификаций после достижений в нашем понимании молекулярной и генетической основы этих расстройств (таблица 1). В настоящее время показано, что большинство подтипов вызвано мутациями в генах, влияющих на структуру или процессинг коллагена (Malfait et al., 2017). Совсем недавно Международный консорциум по синдромам Элерса-Данлоса предложил обновленные диагностические критерии в 2017 году, которые распознают 13 различных подтипов EDS (Malfait et al., 2017). С момента публикации было выявлено 14 ^{-го подтипа} EDS (Blackburn et al., 2018). В то время как предварительные диагнозы могут быть поставлены на основе основных и второстепенных клинических критериев, окончательный диагноз теперь основан на молекулярной идентификации причинного варианта (ов) в соответствующем гене.Исключение составляет гипермобильная форма EDS (hEDS; ранее EDS тип III), которая, несмотря на то, что является наиболее распространенной формой, остается единственным подтипом без идентифицированной отчетливой генетической вариации, и диагноз которой остается только клиническим. Кроме того, важно распознавать связанные расстройства спектра гипермобильности (HSD), которые клинически неотличимы от hEDS, и оба диагноза часто вместе называют hEDS / HSD. HSD — это диагноз, который консорциум EDS планировал выявить у пациентов, демонстрирующих характерные особенности hEDS, т.е.например, гипермобильность суставов, но отсутствуют достаточные клинические доказательства, чтобы продемонстрировать генетическую этиологию их проявления. Разделение этих диагнозов было предназначено для создания более однородной когорты для дальнейшего содействия исследовательским усилиям по выявлению генетических маркеров hEDS, но не дифференцирует пациентов с точки зрения тяжести симптомов или инвалидности (Tinkle et al., 2009; Copetti et al. ., 2019). В совокупности диагностированная распространенность EDS / HSD составляет 1 из 500 (Demmler et al., 2019).

Таблица 1. Прошлая и настоящая классификации подтипов EDS и их молекулярная основа.

Наше текущее понимание патогенеза EDS / HSD основано на двух наиболее охарактеризованных подтипах, классической (cEDS) и сосудистой (vEDS) формах, которые являются следствием мутаций в генах, кодирующих минорные белки коллагена, тип V (Symoens et al. , 2012) и III типа (Pepin et al., 2000) соответственно. Мутации либо вызывают гаплонедостаточность, то есть снижение экспрессии белка на 50%, вызванное бессмысленным распадом нежизнеспособного транскрипта РНК (Leistritz et al., 2011; Symoens et al., 2012), или продуцирование структурно дефектной молекулы проколлагена, которая удерживается внутри эндоплазматического ретикулума (Smith et al., 1997; Symoens et al., 2012). Следовательно, в обоих сценариях отсутствие достаточного количества функциональных минорных белков коллагена во внеклеточном матриксе (ЕСМ) затем препятствует их роли в регуляции образования и организации основного коллагена I типа в фибриллы (рис. 1; Liu et al., 1997). ; Wenstrup et al., 2004a, b; D’hondt et al., 2018; Wang et al., 2020). Это нарушает целостность внеклеточного матрикса и считается основной причиной слабости соединительной ткани.

Рисунок 1. Формирование и функция фибрилл коллагена в соединительной ткани. Фибробласты секретируют молекулы коллагена в ECM, которые соединяются в шахматном порядке, образуя фибриллы коллагена. Эти коллагеновые фибриллы состоят в основном из основного белка коллагена типа I, в то время как второстепенные белки коллагена, такие как тип III и тип V, составляют лишь часть массы фибрилл (Theocharidis and Connelly, 2019).Однако важность этих минорных коллагенов заключается в их роли в регулировании диаметра и организации коллагеновых фибрилл. В примере молекул коллагена типа V присутствие неколлагенового домена, который выступает наружу, создает стерические препятствия при включении в фибриллы коллагена (Wenstrup et al., 2004a). Это ограничивает латеральный рост фибрилл и может также играть роль в регулировании их диаметра (Wenstrup et al., 2004a). Множественные коллагеновые фибриллы вместе образуют коллагеновые волокна, которые обеспечивают прочность на разрыв соединительной ткани.Отсутствие достаточного количества минорных белков коллагена, как в EDS, может привести к плохо сформированным фибриллам коллагена и, в свою очередь, волокнам коллагена (Theocharidis and Connelly, 2019). Специфическая тканевая экспрессия и роли минорных белков коллагена, по-видимому, объясняют характерное представление каждого конкретного подтипа EDS, каждый из которых отличается различным присутствием, проявлением и степенью гипермобильности суставов, гиперрастяжимостью кожи и хрупкостью тканей. Изображение создано с помощью BioRender.com .

Однако это понятие не находит точного отражения в анализах структуры и организации коллагеновых фибрилл с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) при биопсиях кожи с помощью EDS / HSD, хотя общие аномалии могут быть обнаружены. Эти аномалии включают уменьшенные и неорганизованные коллагеновые пучки с аномальной ориентацией или некруглые поперечные сечения коллагеновых фибрилл, которые описываются как «похожие на цветок», или с переменными диаметрами, как больше, так и меньше, чем обычно можно было бы ожидать (Holbrook and Byers, 1982; Хауссер и Антон-Лампрехт, 1994; Херманн-Ле и Пьерар, 2006).Пациенты с vEDS были охарактеризованы как имеющие фибриллы коллагена, которые меньше и более вариабельны, и с общей пониженной плотностью (Smith et al., 1997), в то время как cEDS ассоциируется с присутствием подобных цветкам коллагеновых фибрилл (Vogel et al., 1979; de Moraes et al., 2000; Bowen et al., 2017; Angwin et al., 2020).

Тем не менее, эти выводы противоречивы, и их следует считать значительными. Давно замечено, что степень наблюдаемых ультраструктурных изменений не коррелирует с клинической тяжестью (Proske et al., 2006) или презентации (Kobayasi, 2004; Hermanns-Lê et al., 2012). Дальнейшие исследования показали, что пациенты могут не иметь значительных аномалий коллагена, несмотря на клиническую картину и / или подтверждение генетического нарушения. В 2019 году в одном исследовании сообщалось о двух людях с вероятным патогенным вариантом гена COL5A1, которые не имели типичных ожидаемых цветков коллагена (Angwin et al., 2019), что противоречит консенсусу, ранее достигнутому комитетом EDS в 2017 году (Bowen et al. al., 2017). Другое исследование с участием пациентов с vEDS показало, что размер коллагеновых волокон и характеристики пучков не различали между vEDS и контрольными участниками, а также не все участники vEDS имели аномальный диаметр фибрилл (Ong et al., 2012). Совсем недавно более крупное исследование 177 пациентов с EDS показало, что никакое конкретное обнаружение TEM не может быть связано с каким-либо конкретным подтипом EDS (Angwin et al., 2020). Примечательно, что из 177 пациентов с клиническим диагнозом 147 (83%) имели нормальный отчет TEM, а из 24 пациентов с генетическим подтверждением их подтипа 7 (29%) также имели нормальный отчет о биопсии (Angwin et al. ., 2020). Напротив, было продемонстрировано, что клинически здоровые члены семьи и участники контрольной группы также могут иметь те же ультраструктурные аномалии, связанные с EDS, без проявления признаков заболевания соединительной ткани (Kobayasi, 2004; Hermanns-Lê et al., 2012). Таким образом, единственный вывод, который можно сделать из этих коллективных исследований ТЕА, заключается в том, что аномальные результаты биопсии чаще обнаруживаются у пациентов с EDS / HSD (Angwin et al., 2020).

Эти данные демонстрируют, что, несмотря на классификацию EDS / HSD как нарушение коллагена, выявленные ультраструктурные аномалии коллагена, по-видимому, не являются основными медиаторами аномальных свойств соединительной ткани при этих нарушениях.Следовательно, можно предположить, что другие связанные факторы сильно влияют на свойства соединительной ткани и опосредуют фенотип EDS / HSD. Одним из таких факторов может быть клеточная механика фибробластов, преобладающего типа клеток, населяющих соединительную ткань.

Роль фибробластов в обеспечении свойств соединительной ткани

Способность фибробластов непосредственно проявлять силу и влиять на напряжение в окружающей среде имеет большое значение, поскольку она напрямую влияет на вязкоупругие свойства соединительной ткани.Это было продемонстрировано с помощью анализов на сокращение геля (рис. 2) (Dallon and Ehrlich, 2008). Фибробласты, засеянные в изолированные и рекомбинантные коллагеновые гели, генерируют тяговые силы за счет сократимости цитоскелета, которые распространяются по гелевой матрице. Это уплотняет фибриллы коллагена, удаляя воду между фибриллами, что уменьшает объем геля. Предполагается, что сокращение этого геля отражает способность фибробластов сокращать открытую рану, поэтому это используется в качестве типичного модельного анализа для изучения взаимодействий клетка-ECM в контексте заживления ран.

Рисунок 2. Принципы, лежащие в основе анализа сокращения геля коллагена. Стандартные анализы сжатия геля включают посев фибробластов в раствор коллагенового геля и предоставление суспензии для полимеризации. Свежеполимеризованный гель помещают в среду на установленный период времени и дают ему сжаться. Изменения диаметра геля измеряются до и после, и их можно использовать в качестве параметра для количественной оценки сократимости клеток. Изображение создано с помощью BioRender.com.

Такие анализы сокращения геля предоставили несколько важных результатов.Во-первых, способность фибробластов значительно сокращать гель демонстрирует, как клеточная механика фибробластов может напрямую влиять на свойства материала окружающей их среды, например соединительная ткань (Delvoye et al., 1991; Eastwood et al., 1994, 1996). Эти анализы также продемонстрировали ключевые клеточные свойства, обеспечивающие сокращение геля. Одним из них является адгезия клеток к коллагену через интегрины, поскольку блокирование опосредованной интегрином адгезии с помощью антител предотвращает сокращение геля (Klein et al., 1991; Скиро и др., 1991; Kelynack et al., 2000). Не менее важен активный цитоскелет, поскольку использование молекулярных ингибиторов, которые мешают полимеризации актиновых филаментов и микротрубочек, отменяет генерацию тягового усилия и снижает напряжение внутри геля (Kolodney and Wysolmerski, 1992; Swierczewski et al., 2016; Giannopoulos et al., 2018). . Вовлечение промежуточных филаментов также было показано в этом процессе, поскольку фибробласты, не содержащие виментина, демонстрируют сниженную способность сокращать гель (Ridge et al., 2016).

Однако значение этих результатов не только / ограничивается контекстом заживления ран, но и отражает важные процессы, вовлеченные в постоянное поддержание функции соединительной ткани. Было показано, что фибробласты не просто сокращают гель при посеве, но они изменяют свою сократительную способность цитоскелета, чтобы адаптироваться к любым внешним нагрузкам, приложенным для поддержания общего напряжения покоя в окружающей среде (Delvoye et al., 1991; Brown et al. ., 1998; Mizutani et al., 2004; Яннопулос и др., 2018; Золлингер и др., 2018). В самом деле, конкретный уровень напряжения покоя, установленный фибробластами, был описан как «уставка растяжения», а их тенденция активно поддерживать это равновесие — как «гомеостаз напряжения» (Brown et al., 1998). Более того, было показано, что способность поддерживать гомеостаз напряжения не зависит от жесткости окружающей среды и ограничивается только силой нагрузки, а не смещением (Freyman et al., 2002).Это предполагает, что здоровые фибробласты также способны компенсировать материально слабый ECM, регулируя уровень сократительной силы, необходимой для поддержания общих нормальных уровней напряжения в состоянии покоя (Tomasek et al., 2002). Эксперименты с подкожной соединительной тканью мышей также воспроизвели эти результаты в более физиологических условиях. Растяжение образцов соединительной ткани вызвало непропорциональное изменение морфологии фибробластов, которое нельзя было объяснить простым пассивным распространением клеток, но свидетельствовало об активном ответе (Langevin et al., 2005, 2011). Важность активных процессов в обеспечении гомеостаза напряжения была показана, когда индуцирование гибели клеток или ингибирование динамики цитоскелета увеличивало напряжение в соединительной ткани на 60-80% при растяжении (Langevin et al., 2011).

Эти данные показывают, что механика фибробластов играет важную роль в опосредовании свойств соединительной ткани вне контекста заживления ран. Фибробласты активно изменяют свои сократительные силы в ответ на повседневные механические напряжения и нагрузки с целью поддержания необходимого напряжения, а следовательно, и определения вязкоупругих свойств соединительной ткани.Более того, эти процессы зависят от ключевых процессов клеточной адгезии и динамики цитоскелета. Следовательно, нарушения любого из этих процессов могут влиять на целостность и вязкоупругость соединительной ткани и вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

В самом деле, дисфункция фибробластов вовлечена в патогенез нескольких других заболеваний соединительной ткани. Фибробласты от пациентов с синдромом гибкого века, нарушением гиперэластичности, поражающим верхнее веко, демонстрируют значительно более высокую уставку растяжения по сравнению с контролем (Ezra et al., 2010). При контрактуре Дюпюитрена, состоянии, затрагивающем лицевую часть руки, фибробласты неспособны должным образом реагировать на механическую нагрузку и проявляют противоположную реакцию большей силы по сравнению с контрольными фибробластами, что также мешает достижению гомеостаза натяжения (Bisson et al. др., 2004, 2009). Особое значение имеют данные пациентов с пролапсом тазовых органов (POP), состоянием ослабленной соединительной ткани, тесно связанным с EDS / HSD (Carley and Schaffer, 2000; Lammers et al., 2012). В статических условиях фибробласты POP в культуре клеток демонстрируют значительно более высокую экспрессию белков цитоскелета актина, α-тубулина и виментина по сравнению с контрольными клетками, что указывает на усиленный механоответ на жесткий субстрат чашки для культивирования (Wang et al. , 2015). Однако в ответ на механическое напряжение фибробласты POP демонстрируют значительное снижение экспрессии актина, в отличие от контрольных клеток, которые увеличивают экспрессию актина в тех же условиях (Wang et al., 2015). Другое исследование также обнаружило, что фибробласты POP задерживают выравнивание своего актинового цитоскелета в направлении силы в ответ на механическое напряжение по сравнению с контрольными клетками (Ruiz-Zapata et al., 2013). Эти данные показывают, что фибробласты POP неспособны эффективно реагировать на механические силы, которые могут даже перегрузить и нарушить целостность цитоскелетной системы. В контексте всей тканевой среды такой сбой будет способствовать ослаблению соединительной ткани, и аналогичные механизмы могут существовать и вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

Фибробласты EDS / HSD демонстрируют релевантные опосредованные интегрином изменения в клеточной адгезии и организации цитоскелета

Культивирование фибробластов, полученных из кожных биопсий пациентов с EDS / HSD, выявило несколько важных молекулярных изменений (Zoppi et al., 2018b; Chiarelli et al., 2019), включая измененный профиль экспрессии интегрина, который является общим для основных EDS / Подтипы HSD (Zoppi et al., 2018b). Интегрины представляют собой рецепторы клеточной поверхности, состоящие из одной α и одной субъединицы β, дающие начало 24 уникальным интегринам, которые играют центральную роль в клеточной адгезии, передаче сигналов и выживании клеток (Barczyk et al., 2010). Интегрины опосредуют прикрепление между клеткой и специфическими белками ЕСМ, такими как коллаген или фибронектин (рис. 3). Связывание лиганда ЕСМ обнажает цитоплазматический хвост интегрина, который обеспечивает каркас, позволяющий рекрутировать паксилин, винкулин, талин и другие белки во время образования мультибелковых комплексов, называемых фокальными адгезиями, составляющими сигнальные комплексы (Kanchanawong et al., 2010; Parsons et al., 2010). Они, в свою очередь, регулируют активность ГТФаз семейства Rho, которые действуют как молекулярные переключатели, регулируя нижестоящие процессы передачи сигналов и организацию цитоскелета (Kanchanawong et al., 2010; Parsons et al., 2010). Эти сайты адгезии действуют как сильная якорная точка для актинового цитоскелета, важная для механической обратной связи между клеткой и ECM.

Рисунок 3. Интегрины служат жизненно важной связью между внутренним цитоскелетом клетки и ECM. Интегрины охватывают мембрану фибробластов с жизненно важными внутриклеточными и внеклеточными доменами. Связывание лиганда ЕСМ (коллагена, фибронектина и т. Д.) С внеклеточным доменом приводит к активации интегрина и конформационным изменениям в его цитоплазматическом хвосте.Это запускает быстрое привлечение адаптерных белков, таких как талин и паксиллин, в цитоплазматический хвост, что, в свою очередь, запускает сигнальный каскад с участием Rho GTPases. Они действуют как молекулярные переключатели, регулирующие полимеризацию актина, и, следовательно, играют важную роль в определении сократимости цитоскелета. Латеральная сборка или «кластеризация» интегринов также происходит при связывании лиганда с образованием мультибелковых комплексов, называемых «очаговые адгезии» на поверхности клетки. Они действуют как сильные точки привязки и опосредуют специфическое прикрепление между клеточным цитоскелетом и ECM. Изображение создано с помощью BioRender.com.

Профиль интегрина, продемонстрированный в EDS / HSD, включает подавление рецептора коллагена α ₂ β ₁ интегрина, а также рецептора фибронектина α ₅ β ₁ интегрина, в то время как рецептора витронектина α _v β ₃ интегрин вместо этого активируется. В EDS / HSD этот интегрин α _v β ₃ функционирует как альтернативный рецептор для фибронектина (Zoppi et al., 2018б). Экспрессия этого специфического профиля интегрина называется «переключателем интегрина» (Zoppi et al., 2004, 2018b), который может быть воссоздан в контрольных клетках с функциональным блокированием рецептора α ₂ β ₁ (Zoppi et al., др., 2004). Это демонстрирует, что отсутствие структурно организованного коллагена в ЕСМ, неспособного взаимодействовать со своим рецептором α ₂ β ₁ , приводит к измененному профилю экспрессии интегрина. Это, в свою очередь, будет влиять на другие клеточные процессы, которые могут иметь решающее значение в патогенезе EDS / HSD.

Первым из них является механочувствительность, то есть способность фибробластов ощущать соответствие их среды и штамма, присутствующего в ней (Schwartz, 2010). Этот процесс важен для получения соответствующего ответа цитоскелета на механическое напряжение и требует совместных действий различных интегринов. Исследование, демонстрирующее такое взаимодействие интегринов с различными механочувствительными ролями, показало, что интегрины α ₅ β ₁ участвуют в генерации силы, тогда как интегрины класса α _v опосредуют структурную адаптацию к силам (Schiller et al., 2013). Фибробласты, в которых взаимодействие между интегрином α _v β ₃ и фибронектином заблокировано, также не смогли почувствовать жесткость фибронектинового матрикса (Jiang et al., 2006). Это предполагает, что переключатель интегрина изменяет механо-чувствительную способность фибробластов EDS / HSD. Действительно, уже есть некоторые признаки того, что этот процесс нарушается в hEDS / HSD. Когда фибробласты hEDS / HSD культивировали на жестком культуральном субстрате, можно было наблюдать избыточные актиновые стрессовые волокна по сравнению с контролем (Zoppi et al., 2018a), однако они отсутствовали в фибробластах hEDS / HSD, которые непосредственно наблюдались в образцах тканей (Celli et al., 2020). Это демонстрирует, что образование чрезмерных стрессовых волокон не является постоянным признаком фибробластов hEDS / HSD, а вместо этого может отражать аберрации механо-чувствительности. Возможно, что этот аномальный ответ цитоскелета имел место только тогда, когда фибробласты прикреплялись к жестким субстратам in vitro , но не тогда, когда они оставались в естественной среде мягких тканей.Такие отклонения механо-чувствительности являются физиологически значимыми, поскольку условия механического напряжения могут временно усилить жесткость среды фибробластов in vivo и, аналогичным образом, вызвать аномальный ответ цитоскелета, который способствует аномальным свойствам соединительной ткани.

Переключатель интегрина может также нарушать адгезию клетки к ЕСМ, что может иметь решающее значение для целостности ткани. Действительно, аберрантная адгезия уже была продемонстрирована в EDS / HSD. В фибробластах cEDS и vEDS адгезия клетка-ECM, как было показано, опосредуется специфически между интегрином α _v β ₃ и фибронектином, тогда как контрольные клетки не обнаруживают такой критической зависимости (Zoppi et al., 2008). Сама организация фибронектина нарушена в EDS / HSD, присутствует только в виде редких фибрилл в ECM (Zoppi et al., 2018b), что дополнительно указывает на нарушение взаимодействия клетки с ECM. Сила самих адгезий клетка-ЕСМ также может быть ограничена. Одинарная связь между интегрином α ₂ β ₁ и коллагеном может противостоять механической силе 160 пН (Niland et al., 2011), тогда как связи между α ₅ β ₁ и фибронектином начинают разрываться при 30 пН (Kong et al., 2009). Связи между α _v β ₃ и фибронектином разрываются даже при более низких усилиях (Roca-Cusachs et al., 2009). Это было продемонстрировано в исследовании, в котором адгезия между клетками и покрытыми фибронектином гранулами опосредована либо интегрином α _v β ₃ , либо α ₅ β ₁ . После приложения силы 1 нН в течение 100 с клетки, прикрепляющиеся через α _v β ₃ , полностью отделяются от гранул, тогда как клетки, прикрепляющиеся через интегрин α ₅ β ₁ , сохраняют адгезию (Roca-Cusachs et al. ., 2009). Такие же различия в силе адгезии наблюдались также, когда стимулировалось кластеризация интегринов (Roca-Cusachs et al., 2009). Предполагается, что эти более слабые связи α _v β ₃ облегчают обнаружение силы, более легко разрываясь, и, следовательно, их роль заключается в обеспечении механотрансдукции, а не адгезии. Следовательно, эти коллективные находки подтверждают, что переключение интегрина, наряду с дефектной организацией фибронектина, наблюдаемой в EDS / HSD, может продуцировать гораздо более слабые связи между клеткой и ECM.Они могут легче ломаться в условиях механического напряжения и способствовать ослаблению целостности соединительной ткани (Roca-Cusachs et al., 2009).

Некоторые нарушения цитоскелета фибробластов EDS / HSD также наблюдались in vitro . Фибробласты cEDS и vEDS демонстрируют дезорганизованный актиновый цитоскелет (Zoppi et al., 2008), тогда как в hEDS и HSD актиновый цитоскелет организован в стрессовые волокна (Zoppi et al., 2018a). Кроме того, фибробласты cEDS и vEDS демонстрируют пониженную миграционную способность (Viglio et al., 2008; Zoppi et al., 2018a), тогда как миграция клеток значительно увеличивается в фибробластах hEDS и HSD (Zoppi et al., 2018a). Эта миграционная способность актуальна, поскольку включает тот же механический механизм, который генерирует тяговые силы, участвующие в обеспечении гомеостаза напряжения (Pollard and Borisy, 2003; Webster et al., 2014). Эти данные показывают, что этот аспект функции фибробластов EDS / HSD также может быть аберрантным и вносить вклад в аномальные свойства соединительной ткани.

Сам переключатель интегрина также может иметь дальнейшие последствия для динамики цитоскелета.Также известно, что интегрины влияют на активность Rho-GTPases, RhoA, Rac1 и Cdc42, которые имеют решающее значение для образования выпячивания клеток (Lawson and Burridge, 2014), что, в свою очередь, участвует в механизме гомеостаза напряжения (Webster et al. др., 2014). Во время этого процесса начальное расширение плазматической мембраны осуществляется преимущественно за счет Rac-опосредованной полимеризации актина, тогда как активность RhoA и Cdc42 вносит вклад в расширение клеточных выступов на более поздних стадиях распространения клеток (Ridley, 2015).Было продемонстрировано, что субъединица β1 интегрина, в частности, необходима для поддержки активации RhoA на более поздних стадиях распространения клеток (Danen et al., 2002). Сверхэкспрессия субъединицы β3 также усиливает активность RhoA и способствует образованию стрессовых волокон, тогда как сверхэкспрессия субъединицы β1 усиливает активность Rac и образование выпячиваний клеток (Miao et al., 2002). В другом исследовании, изучающем миграцию клеток в эпителиальных клетках, было показано, что адгезия через α _v β ₃ поддерживает обширную реорганизацию актинового цитоскелета и образование одного широкого выступа на переднем крае, тогда как клеточная адгезия через α ₅ β ₁ вызывало расширение более тонких выступов (Danen et al., 2005). Эти данные показывают, что профиль интегрина, продемонстрированный в клетках EDS / HSD, также может иметь прямое влияние на способность фибробластов образовывать и / или поддерживать клеточные выступы в условиях механического напряжения и поддерживать натяжение соединительной ткани.

Оценка дерматоспараксиса и дисфункции фибробластов EDS с помощью анализов сокращения геля

Из описанных молекулярных изменений ясно, что при EDS / HSD следует ожидать дисфункции фибробластов, включая аберрации как в клеточной адгезии, так и в динамике цитоскелета.Это было непосредственно проверено в исследованиях сокращения геля, проведенных с фибробластами животных с дерматоспараксисом, что эквивалентно человеческой форме дерматоспараксиса EDS (dEDS; ранее EDS типа VIIC) (Colige et al., 1999). Это нарушение вызвано мутациями в гене ADAMTS2, который кодирует фермент проколлаген-N-протеиназу, и, следовательно, приводит к плохо структурированным и неплотно расположенным фибриллам коллагена в ECM (Bavinton et al., 1985). Однако, аналогично продолжающимся несоответствиям в исследованиях EDS / HSD на людях, результаты ТЕА аберрантных коллагеновых фибрилл у животных с дерматоспараксисом, по-видимому, не отражают тяжесть проявления и, следовательно, не могут полностью учесть и объяснить аномальные свойства соединительной ткани. ткань (Bavinton et al., 1985). Однако способность геля к сокращению более точно отражает клиническую картину. Кожные фибробласты слегка пораженных овец демонстрируют профиль сокращения геля, приближающийся к профилю контрольных дермальных фибробластов (Ramshaw et al., 1991), тогда как фибробласты сильно пораженных телят и овец не смогли сократить гель (Delvoye et al., 1983, 1986, 1991). ; Ramshaw et al., 1991). Кроме того, фибробласты, полученные из менее пораженных тканей теленка с тяжелым поражением, таких как сухожилия, полая вена и аорта, также отражают это тканеспецифическое представление и сокращают гель, аналогичным образом, для контроля фибробластов (Delvoye et al., 1983). Эти данные очень значительны, так как корреляция дисфункции фибробластов с тяжестью проявления, как у разных животных, так и между тканями одного и того же животного, вероятно, демонстрирует один из основных патомеханизмов, опосредующих наблюдаемые аномалии соединительной ткани. Это обеспечивает подтверждение того, что дисфункция фибробластов действительно представляет собой соответствующий патомеханизм для EDS / HSD, который теперь был продемонстрирован на соответствующей модели на животных.

Позже было показано, что природа неспособности фибробластов сокращаться с гелем связана с отсутствием на клеточной поверхности связывающего коллаген белка массой 34 кДа, связанного с анхорином CII (Mauch et al., 1988), который предотвращает эффективную клеточную адгезию дерматоспаратических фибробластов. к коллагенам типа I и IV (Mauch et al., 1986). Следовательно, похоже, что эти фибробласты не могли прикрепиться к коллагену типа I в геле и эффективно опосредовать цитоскелетные силы, необходимые для сжатия коллагенового геля, а также поддерживать гомеостатические уровни напряжения в ограниченном геле (Delvoye et al., 1991). Таким образом, эти данные подтверждают, что нарушение клеточной адгезии является важным признаком дисфункции фибробластов, снижая целостность соединительной ткани.

Эти данные подчеркивают сложность, лежащую в основе моногенных заболеваний. Патогенез дерматоспараксиса в этом случае, возможно, в основном не опосредован самой аберрантной молекулой коллагена, а опосредован сниженной экспрессией молекулы клеточной адгезии на клеточной поверхности, которая изначально кажется не связанной с лежащей в основе мутацией ADAMTS2.Это демонстрирует, что гораздо более сложные клеточные и молекулярные процессы лежат в основе пути от исходного мутированного гена до конечного патогенного фенотипа и, вероятно, включают взаимодействие различных независимых факторов окружающей среды и связанных с ними факторов. Эти независимые факторы могут влиять на критические патогенные особенности и способствовать менее или более тяжелому фенотипу у пораженных лиц, что может помочь объяснить огромную неоднородность, наблюдаемую в представлении этих расстройств.

В то время те же исследования сокращения геля проводились с образцами EDS человека, однако они продемонстрировали неожиданные результаты.Фибробласты от пациентов нескольких подтипов EDS не показали аномалий сокращения геля и вели себя аналогично контрольным фибробластам (Delvoye et al., 1986, 1991). Примечательно, что это также включало dEDS, генетическая основа которого идентична дерматоспараксису. Из этих исследований был сделан вывод, что дисфункция фибробластов не вносит вклад в патогенез EDS / HSD у человека, и исследования этого патомеханизма были прекращены, поскольку основное внимание было обращено на идентификацию дополнительных генов, связанных с EDS.

Однако этот вывод теперь кажется противоречащим нашему молекулярному пониманию EDS / HSD.Интегрин α ₂ β ₁ является основным рецептором коллагена у человека и играет роль, эквивалентную белку, связанному с анкорином CII, в опосредовании прикрепления между клеткой и коллагеном. Интегрин α ₂ β ₁ также подавляется в фибробластах EDS / HSD как часть переключателя интегрина (Zoppi et al., 2018b). Кроме того, несколько исследований сокращения геля, проведенных на контрольных клетках при блокировании взаимодействия коллаген-α ₂ β ₁ , предотвратили сжатие геля (Klein et al., 1991; Скиро и др., 1991; Kelynack et al., 2000). Все эти находки в высшей степени указывают на то, что переключение интегрина, наблюдаемое в фибробластах EDS / HSD, должно приводить к сходным нарушениям адгезии клетка-ECM и предотвращать сокращение геля, а также отражать их патологическое поведение in vivo .

Наше понимание механизмов, регулирующих эти молекулярные процессы, также улучшилось. Теперь очевидно, что эти анализы сокращения геля не полностью отражают сценарий EDS / HSD конкретно у людей, и, следовательно, сделанные выводы могут быть неверными.С тех пор было продемонстрировано, что добавление соответствующего коллагена в среду культивируемых человеческих фибробластов EDS способствует фенотипической коррекции, которая меняет интегриновый переключатель и восстанавливает экспрессию α ₂ β ₁ на поверхности клетки (Zoppi et al., 2004 ). По существу, коллаген, поставляемый в этих анализах сокращения геля, мог корректировать фенотип человеческих фибробластов EDS и восстанавливать экспрессию на клеточной поверхности α ₂ β ₁ . Это способствовало бы нормальному сокращению геля, но не отражало бы истинное поведение in vivo фибробластов EDS / HSD.Следовательно, человеческий эквивалент этого патомеханизма не может быть продемонстрирован с помощью стандартных тестов на сокращение геля. Следовательно, существование этого патомеханизма не было исключено у пациентов-людей и еще не было полностью исследовано.

Обсуждение

Целью этого обзора было выявить потенциальный патомеханизм EDS / HSD, связанный с дисфункцией фибробластов. Можно описать три основных стадии этого патомеханизма (Рисунок 4).

Рисунок 4. Три основных этапа предложенного патомеханизма EDS / HSD. (1) Неудачное взаимодействие между коллагеном и α ₂ β ₁ : Дезорганизованный или дефектный коллаген-ECM предотвращает взаимодействие коллагенового лиганда с его рецептором, интегрином α ₂ β ₁ и запускает интегрин выключатель. (2) Переключатель интегрина: фибробласты реагируют на дефектный коллаген-ЕСМ, переключая свой профиль клеточной адгезии, чтобы способствовать адгезии к другим лигандам ЕСМ. Интегрины α ₂ β ₁ и α ₅ β ₁ подавляются, а α _v β ₃ активируется, что затем опосредует прикрепление между клеткой и ECM через фибронектин.(3) Дисфункция фибробластов: измененный профиль интегрина также имеет различные последствия для фенотипа фибробластов, что влияет на их способность реализовывать механизм гомеостаза натяжения и поддерживать целостность соединительной ткани. Нарушение адгезии клеток к ECM может способствовать хрупкости соединительной ткани. Нарушение механочувствительности может вызвать неправильную интерпретацию напряжения в соединительной ткани и способствовать аномальной реакции цитоскелета. Аберрации в самой динамической реакции цитоскелета могут также способствовать аномалиям вязкоупругих свойств соединительной ткани.Все эти аспекты могут способствовать фенотипу EDS / HSD. Изображение создано с помощью BioRender.com .

Первый — это неудачное взаимодействие между коллагеном и его рецептором, интегрином α ₂ β ₁ (Zoppi et al., 2018b). Основная причина этого неудачного взаимодействия специфична для каждого подтипа EDS и может быть легко учтена в генетически охарактеризованных подтипах EDS. Например, в cEDS и vEDS мутации в минорных генах коллагена предотвращают организацию коллагена типа I в фибриллы, что предотвращает его взаимодействие с α ₂ β ₁ (Zoppi et al., 2018б). В hEDS и HSD, хотя принцип, лежащий в основе молекулярного дефекта, неизвестен, наблюдается повышенная экспрессия матричной металлопротеиназы (MMP), MMP-9 (Zoppi et al., 2018a). Протеолитическая активность MMP-9 может способствовать общей разборке ECM и, в свою очередь, предотвращать взаимодействие коллагена с α ₂ β ₁ . Эта стадия патомеханизма, однако, также допускает возможность приобретенного фенотипа EDS, являющегося следствием любых других болезненных процессов, которые препятствуют связыванию коллагена-α ₂ β ₁ .Предположительно, любое аутоиммунное или воспалительное состояние, которое способствует общей разборке коллагена в ВКМ, может инициировать тот же патомеханизм и способствовать аномалиям соединительной ткани, которые затем проявляются в виде гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи и хрупкости тканей.

Вторая стадия патомеханизма включает сам переключатель интегрина, который является общей чертой основных подтипов EDS / HSD (Zoppi et al., 2018b). После неудачного взаимодействия коллаген-α ₂ β ₁ происходит подавление самого интегрина α ₂ β ₁ , что сопровождается подавлением рецептора фибронектина α ₅ β ₁ , и повышающая регуляция альтернативного рецептора фибронектина α _v β ₃ .Возможно, что фибробласты способны воспринимать нарушенный коллаген-ECM через интегрин α ₂ β ₁ и распознавать потенциальный риск anoikis , специфической формы гибели клеток, которая происходит при отсоединении клеток от ECM. . Чтобы избежать такой судьбы, возможно, что фибробласты отреагируют переключением своего интегринового профиля, чтобы способствовать адгезии клеток к другим лигандам ЕСМ, таким как фибронектин, чтобы поддерживать некоторую форму прикрепления к ЕСМ и выжить. В самом деле, это мнение подтверждается анализами апоптоза, проведенными в фибробластах cEDS и vEDS, в которых интегрин α _v β ₃ , как было специально показано, спасает клетки EDS от anoikis (Zoppi et al., 2008), указывая на то, что этот переключатель интегрина действительно является критическим ответом на выживание клеток. Однако важность адгезии клетки к ECM выходит за рамки передачи сигналов выживания клеток, и мы описали в этом обзоре ее важность для поддержания целостности соединительной ткани. Переключение интегрина, таким образом, может формировать ключевой этап этого патомеханизма из-за согласованного характера этого открытия для всех основных подтипов EDS / HSD, а также критических последствий в ослаблении адгезии между клетками и ECM и его вклада в общую дисфункция фибробластов.

Заключительной стадией этого патомеханизма является сама дисфункция фибробластов, которая в конечном итоге опосредует аномальные свойства соединительной ткани. Важнейшими признаками этой дисфункции являются нарушения клеточной адгезии и динамики цитоскелета. Как уже было описано, нарушение адгезии клетка-ECM ослабляет целостность соединительной ткани, однако это также препятствует передаче фибробластами своих цитоскелетных сил в окружающую среду и реализации механизма гомеостаза натяжения.Сам переключатель интегрина, как было показано, непосредственно влияет на динамику цитоскелета, нарушая цитоскелетные силы, которые передаются через ослабленные адгезии между клетками и внеклеточными матрицами. Переключение интегрина может также вызывать аномалии механочувствительности фибробластов, что может препятствовать точной интерпретации окружающих свойств ECM и, следовательно, может вызывать несоответствующий ответ фибробластов. Таким образом, ключевые свойства соединительной ткани, такие как вязкоупругость и целостность, все затрагиваются в результате переключения интегрина и могут вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

Вклад этого специфического патомеханизма в общий фенотип EDS / HSD потенциально может быть значительным. Следует подчеркнуть, что текущие ПЭМ-анализы структуры и организации коллагеновых фибрилл в EDS / HSD очень противоречивы и не связаны с каким-либо подтипом EDS, специфической аномалией соединительной ткани или серьезностью проявления (Angwin et al., 2020 ). В самом деле, даже самая значительная аномалия, связанная с EDS / HSD, в виде цветков коллагена в cEDS, не может объяснить непропорциональные изменения вязкоупругости кожи, наблюдаемые в этом подтипе, а также обнаруживается у здоровых людей (Hermanns -Lê et al., 2012). Насколько нам известно, исследования механики фибробластов у животных с дерматоспараксисом являются единственными негенетическими находками, которые коррелируют с тяжестью проявления соединительной ткани (Delvoye et al., 1983; Ramshaw et al., 1991), но все же возможное значение это, похоже, было упущено из виду.

Эти данные предполагают, что то, что объединяет и определяет подтипы EDS / HSD, может быть не дефектами структуры и / или организации самого коллагена, а клеточной адгезии к коллагену.Если такое представление верно, это может обеспечить идеальную основу для разработки универсального или неспецифического диагностического теста, который действительно охватывает все подтипы EDS / HSD, независимо от основного основного дефекта. Оценка мембраносвязанного коллагена, например, может в высокой степени указывать на то, что адгезия клетка-ECM переключила in vivo с коллагена на другие лиганды ECM, отражая возникновение начальных стадий этого патомеханизма у пациентов с заболеваниями соединительной ткани.Это важно, поскольку наиболее распространенные формы hEDS и HSD в настоящее время не имеют каких-либо диагностических биомаркеров, и вполне вероятно, что еще остаются неидентифицированные подтипы. Это также может иметь последствия для других связанных расстройств, таких как фибромиалгия и синдром миалгического энцефаломиелита / хронической усталости (ME / CFS), которые демонстрируют значительное совпадение с гипермобильностью и аномалиями соединительной ткани, хотя эта связь плохо изучена (Bragée et al., 2020 ; Eccles et al., 2020).Следовательно, вероятно, что аналогичные патомеханизмы, включающие дисфункцию фибробластов, могут вносить вклад в патогенез этих родственных заболеваний, которые можно исследовать через их ассоциации с мембраносвязанным коллагеном.

Дополнительное значение имеет определение того, способствует ли этот патомеханизм хрупкости артерий при vEDS, летальном подтипе EDS со средней ожидаемой продолжительностью жизни 40 лет (Eagleton, 2016). Смерть обычно наступает из-за осложнений, связанных со спонтанными разрывами сосудов или полых органов, однако их развитие также плохо изучено (Eagleton, 2016).Если такой патомеханизм продемонстрирует свою значимость, разработка терапевтического агента, который способствует целостности артерий посредством этих процессов, может дать надежду ряду пациентов.

Авторские взносы

SM и DK. СМ написал первоначальный вариант рукописи. Д.К. просмотрел, добавил и отредактировал содержание рукописи. Оба автора внесли свой вклад в окончательную рукопись и одобрили ее для подачи.

Финансирование

SM был поддержан Исследовательским советом по биотехнологии и биологическим наукам (BBSRC) и Уорикским университетом, финансируемым Партнерством по обучению интегративных биологических наук Мидлендса (MIBTP) (номер гранта BB / M01116X / 1).DK получил поддержку в рамках количественной биомедицинской программы Wellcome-Warwick (RMRCB0058).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Партнерство по обучению интегративных биологических наук Мидлендса (MIBTP), Исследовательский совет биотехнологий и биологических наук (BBSRC), Dr.Эмме Рейнхольд и доктору Джемме Пирс за поддержку нашего исследования EDS / HSD.

Список литературы

Энгвин, К., Брэди, А. Ф., Коломби, М., Фергюсон, Д. Дж. П., Поллитт, Р., Поуп, Ф. М. и др. (2019). Отсутствие цветков коллагена при электронной микроскопии и идентификация (вероятных) патогенных вариантов COL5A1 у двух пациентов. Гены 10, 762. doi: 10.3390 / genes10100762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ангвин, К., Гали, Н., Бейкер, Д., Брэди, А. Ф., Поуп, Ф. М., Вандерштин, А. и др. (2020). Электронная микроскопия в диагностике синдромов Элерса-Данлоса: корреляция с клиническими и генетическими исследованиями. Британский дерматологический журнал 182, 698–707. DOI: 10.1111 / bjd.18165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барчик М., Карраседо С. и Гуллберг Д. (2010). Интегрины. Исследования клеток и тканей 339, 269–280.

Google Scholar

Бавинтон, Дж.Х., Питерс Д. Э. и Рамшоу Дж. А. (1985). Морфологическое исследование легкой формы дерматоспараксиса овец. Журнал исследовательской дерматологии 84, 391–395. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12265475

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Beighton, P., de Paepe, A., Danks, D., Finidori, G., Gedde-Dahl, T., Goodman, R., et al. (1988). «Международная нозология наследственных заболеваний соединительной ткани», Берлин, 1986. Американский журнал медицинской генетики 29, 581–594.

Google Scholar

Бейтон, П., Де Паэпе, А., Стейнманн, Б., Ципурас, П., и Венструп, Р. Дж. (1998). Синдромы Элерса-Данлоса: пересмотренная нозология, Вильфранш, 1997. Национальный фонд Элерса-Данлоса (США) и Группа поддержки Элерса-Данлоса (Великобритания). Американский журнал медицинской генетики 77, 31–37. DOI: 10.1002 / (sici) 1096-8628 (19980428) 77: 1 <31 :: aid-ajmg8> 3.0.co; 2-o

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Биссон, М.А., Беккет, К.С., Макгрутер Д. А., Гроббелаар А. О. и Мудера В. (2009). Стимуляция трансформирующим фактором роста-бета1 усиливает сокращение фибробластов Дюпюитрена в ответ на одноосную механическую нагрузку в трехмерном коллагеновом геле. Журнал хирургии кисти 34, 1102–1110. DOI: 10.1016 / j.jhsa.2009.02.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Биссон, М.А., Мудера, В., Макгрутер, Д.А., и Гроббелаар, А.О. (2004). Изменяются сократительные свойства и реакция на растягивающую нагрузку фибробластов, полученных при болезни Дюпюитрена: причина контрактуры? Пластическая и реконструктивная хирургия 113, 611–621.DOI: 10.1097 / 01.prs.0000101527.76293.f1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блэкберн П., Сюй З., Тумелти К., Чжао Р., Монис В., Харрис К. и др. (2018). Биаллельные изменения в AEBP1 приводят к дефектной сборке коллагена и структуре соединительной ткани, что приводит к варианту синдрома Элерса-Данлоса. Американский журнал генетики человека 102, 696–705. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2018.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боуэн, Дж.М., Гленда, Дж. С., Найджел, П. Б., Марина, К., Марк, Э. Л., Франсиска, М. и др. (2017). «Синдром Элерса – Данлоса, классический тип». Американский журнал медицинской генетики, часть C: Семинары по медицинской генетике 175, 27–39.

Google Scholar

Браже, Б., Мичос, А., Драм, Б., Фальгрен, М., Сзулкин, Р., и Бертилсон, Б. С. (2020). Признаки внутричерепной гипертензии, гипермобильности и краниоцервикальной обструкции у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом / синдромом хронической усталости. Границы неврологии 11: 828. DOI: 10.3389 / fneur.2020.00828

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браун Р. А., Праджапати Р., Макгрутер Д. А., Яннас И. В. и Иствуд М. (1998). Гомеостаз натяжения в дермальных фибробластах: механические реакции на механическую нагрузку в трехмерных субстратах. Журнал клеточной физиологии 175, 323–332. DOI: 10.1002 / (sici) 1097-4652 (199806) 175: 3 <323 :: aid-jcp10> 3.0.co; 2-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карли, М.Э. и Шаффер Дж. (2000). Недержание мочи и пролапс тазовых органов у женщин с синдромом Марфана или Элерса-Данлоса. Американский журнал акушерства и гинекологии 182, 1021–1023. DOI: 10.1067 / моб.2000.105410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Челли, М., Яковино, К., Феббо, А., Лотти, Л. В., Миралья, Э., Челли, Л. и др. (2020). Исследование ультраструктуры фибробластов кожи у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса (СЭД): предварительные результаты. La Clinica terapeutica 171, e431 – e436.

Google Scholar

Кьярелли Н., Рителли М., Зоппи Н. и Коломби М. (2019). Клеточные и молекулярные механизмы в патогенезе классических, сосудистых и гипермобильных синдромов Элерса-Данлоса. Гены 10, 609. doi: 10.3390 / genes10080609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колидж А., Аль Сьерон С. В., Ли Ю., Шварце Э., Петти В., Вертелеки В. и др.(1999). Синдром Элерса-Данлоса типа VII C человека и дерматоспараксис крупного рогатого скота вызываются мутациями в гене проколлагена I N-протеиназы. Американский журнал генетики человека 65, 308–317. DOI: 10.1086 / 302504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Копетти М., Морлино С., Коломби М., Грамматико П., Фонтана А. и Кастори М. (2019). Классы тяжести у взрослых с гипермобильным синдромом Элерса-Данлоса / расстройствами спектра гипермобильности: пилотное исследование 105 итальянских пациентов. Ревматология 58, 1722–1730.

Google Scholar

Даллон Дж. И Эрлих Х. (2008). Обзор коллагеновых решеток, населенных фибробластами. Заживление и регенерация ран: официальное издание Общества заживления ран [и] Европейского общества заживления тканей 16, 472–479. DOI: 10.1111 / j.1524-475x.2008.00392.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данен, Э. Х., Сонневельд, П., Брейкбуш, К., Фасслер, Р., и Зонненберг, А. (2002). Фибронектин-связывающие интегрины alpha5beta1 и alphavbeta3 по-разному модулируют загрузку RhoA-GTP, организацию адгезий клеточного матрикса и фибриллогенез фибронектина. Журнал клеточной биологии 159, 1071–1086. DOI: 10.1083 / jcb.200205014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данен, Э. Х., ван Ринен, Дж., Франкен, В., Хувенерс, С., Сонневельд, П., Джалинк, К., и др. (2005). Интегрины контролируют стратегию подвижности посредством пути ро-кофилина. Журнал клеточной биологии 169, 515–526. DOI: 10.1083 / jcb.200412081

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

де Мораес, А. М., Синтра, М. Л., Сампайо, А., де, С., Сотто, М. Н., и Сессо, А. (2000). Ультраструктурное и гистофотометрическое исследование эластических и коллагеновых волокон при синдроме Элерса-Данлоса II типа и субклинических формах. Ультраструктурная патология 24, 129–134. DOI: 10.1080 / 010050132859

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дельвуа, П., Маух, К., Криг, Т., и Лапьер, К. М. (1986). Сокращение коллагеновых решеток фибробластами пациентов и животных с наследственными нарушениями соединительной ткани. Британский дерматологический журнал 115, 139–146. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.1986.tb05709.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дельвуа П., Нусгенс Б. и Лапьер К. М. (1983). Способность втягивать коллагеновую матрицу теряется дерматоспарактическими фибробластами кожи. Журнал исследовательской дерматологии 81, 267–270. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12518288

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дельвуа П., Вилике П., Левек Ж. Л., Нусгенс Б. В. и Лапьер К. М. (1991). Измерение механических сил, создаваемых фибробластами кожи, заключенными в трехмерный коллагеновый гель. Журнал исследовательской дерматологии 97, 898–902. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Деммлер, Дж.К., Марк, Д. А., Рейнхольд, Э. Дж., Чой, Э., Лайонс, Р. А., и Брофи, С. Т. (2019). Диагностированная распространенность синдрома Элерса-Данлоса и расстройства спектра гипермобильности в Уэльсе, Великобритания: национальное электронное когортное исследование и сравнение случай-контроль. BMJ 9, 58961.

Google Scholar

D’hondt, S., Guillemyn, B., Syx, D., Symoens, S., De Rycke, R., Vanhoutte, L., et al. (2018). Коллаген типа III влияет на фибриллогенез кожного и сосудистого коллагена и целостность ткани в модели мутантных трансгенных мышей Col3a1. Матричная биология: журнал Международного общества матричной биологии 70, 72–83. DOI: 10.1016 / j.matbio.2018.03.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иствуд, М., Макгрутер, Д. А., и Браун, Р. А. (1994). Монитор силы культуры для измерения силы сокращения, генерируемой в культурах фибробластов кожи человека: доказательства механической передачи сигналов клеточного матрикса. Biochimica et biophysica acta 1201, 186–192. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94)-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иствуд, М., Портер, Р., Хан, У., Макгрутер, Г., и Браун, Р. (1996). Количественный анализ сократительных сил коллагенового геля, создаваемых дермальными фибробластами, и их взаимосвязь с морфологией клеток. Журнал клеточной физиологии 166, 33–42. DOI: 10.1002 / (sici) 1097-4652 (199601) 166: 1 <33 :: aid-jcp4> 3.0.co; 2-ч

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eccles, J. A., Thompson, B., Themelis, K., Amato, M., Stocks, R., Pound, A., et al. (2020). Помимо костей — значение вариантов соединительной ткани (гипермобильности) для фибромиалгии, ME / CFS и противоречий, связанных с диагностической классификацией: обсервационное исследование. Clin Med (Лондон) 21, 53–58. DOI: 10.7861 / Clinmed.2020-0743

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эзра, Д. Г., Эллис, Дж. С., Биконсфилд, М., Коллин, Р., и Байи, М. (2010). Изменения уставки механостата фибробластов и механочувствительности: адаптивный ответ на механический стресс при синдроме вялого века. Исследовательская офтальмология и визуальные науки 51, 3853–3863. DOI: 10.1167 / iovs.09-4724

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрейман, Т.М., Яннас, И. В., Йоку, Р., Гибсон, Л. Дж. (2002). Сила сокращения фибробластов не зависит от жесткости, которая сопротивляется сокращению. Экспериментальные исследования клеток 272, 153–162. DOI: 10.1006 / excr.2001.5408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яннопулос А., Свенссон Р. Б., Хайнемайер К. М., Шерлинг П., Кадлер К. Е., Холмс Д. Ф. и др. (2018). Клеточное гомеостатическое натяжение и передача силы, измеренные в человеческом сухожилии. Журнал биомеханики 78, 161–165. DOI: 10.1016 / j.jbiomech.2018.07.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хауссер И. и Антон-Лампрехт И. (1994). Дифференциальные ультраструктурные аберрации коллагеновых фибрилл при синдроме Элерса-Данлоса I-IV типов как средство диагностики и классификации. Генетика человека 93, 394–407.

Google Scholar

Херманн-Ле, Т., и Пьерар, Г. Э. (2006). Арабески коллагеновых фибрилл при заболеваниях соединительной ткани. Американский журнал клинической дерматологии 7, 323–326. DOI: 10.2165 / 00128071-200607050-00006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hermanns-Lê, T., Reginster, M.-A., Piérard-Franchimont, C., Delvenne, P., Piérard, G.E., and Manicour, D. (2012). Ультраструктура дермы у членов 17 семей с низким баллом по шкале Бейтона с синдромом Элерса-Данлоса гипермобильного типа. Журнал биомедицины и биотехнологии 2012, 878107.

Google Scholar

Холбрук, К.А. и Байерс П. Х. (1982). «Структурные аномалии кожного коллагена и эластичного матрикса кожи пациентов с наследственными заболеваниями соединительной ткани». Журнал исследовательской дерматологии 79 (Дополнение), 1.

Google Scholar

Цзян, Г., Хуанг, А. Х., Цай, Ю., Тэнасе, М., и Шитц, М. П. (2006). Определение жесткости на переднем крае с помощью интегринов alphavbeta3 и RPTPalpha. Биофизический журнал 90, 1804–1809. DOI: 10.1529 / biophysj.105.072462

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Канчанавонг, П., Штенгель, Г., Пасапера, А. М., Рамко, Э. Б., Дэвидсон, М. В., Гесс, Х. Ф. и др. (2010). «Наноразмерная архитектура клеточных адгезий на основе интегрина». Природа 468, 580–584. DOI: 10.1038 / nature09621

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келинак, К. Дж., Хьюитсон, Т. Д., Николлс, К. М., Дарби, И. А., и Беккер, Г. Дж. (2000). Сокращение почечных фибробластов решеток коллагена I человека — это процесс, опосредованный интегрином. Нефрология, диализ, трансплантация 15, 1766–1772. DOI: 10.1093 / ndt / 15.11.1766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кляйн, К. Э., Дрессел, Д., Стейнмайер, Т., Маух, К., Экес, Б., Криг, Т. и др. (1991). Интегрин альфа 2 бета 1 активируется в фибробластах и ​​высокоагрессивных клетках меланомы в трехмерных решетках коллагена и опосредует реорганизацию фибрилл коллагена I. Журнал клеточной биологии 115, 1427–1436.DOI: 10.1083 / jcb.115.5.1427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кобаяси, Т. (2004). Аномалия дермальных коллагеновых фибрилл при синдроме Элерса-Данлоса. Ожидание аномалии наследственных гипермобильных расстройств. Европейский дерматологический журнал: EJD 14, 221–229.

Google Scholar

Колодней М.С., Высолмерски Р.Б. (1992). Изометрическое сокращение фибробластов и эндотелиальных клеток в культуре ткани: количественное исследование. Журнал клеточной биологии 117, 73–82. DOI: 10.1083 / jcb.117.1.73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Конг, Ф., Гарсия, А. Дж., Молд, А. П., Хамфрис, М. Дж., И Чжу, К. (2009). Демонстрация цепных связей между интегрином и его лигандом. Журнал клеточной биологии 185, 1275–1284. DOI: 10.1083 / jcb.200810002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ламмерс, К., Линс, С. Л., Spath, M.A., van Kempen, L.C., Hendriks, J.C., Vierhout, M.E., et al. (2012). Выпадение тазовых органов и коллаген-ассоциированные заболевания. Международный урогинекологический журнал 23, 313–319.

Google Scholar

Ланжевен, Х. М., Буффар, Н. А., Баджер, Г. Дж., Ятридис, Дж. К., и Хоу, А. К. (2005). Динамический ответ цитоскелета фибробластов на растяжение подкожной ткани ex vivo и in vivo. Американский физиологический журнал. Клеточная физиология 288, C747 – C756.

Google Scholar

Ланжевен, Х. М., Буффар, Н. А., Фокс, Дж. Р., Палмер, Б. М., Ву, Дж., Ятридис, Дж. К. и др. (2011). «Ремоделирование цитоскелета фибробластов способствует натяжению соединительной ткани». J. Cell Physiol 226, 1166–1175. DOI: 10.1002 / jcp.22442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоусон, К. Д., и Берридж, К. (2014). Взаимосвязь включения-выключения Rho и Rac во время опосредованной интегрином адгезии и миграции клеток. Малые GTPases 5, e27958. DOI: 10.4161 / sgtp.27958

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лейстриц, Д. Ф., Пепин, М. Г., Шварце, У., и Байерс, П. Х. (2011). Гаплонедостаточность COL3A1 приводит к разнообразию синдрома Элерса-Данлоса типа IV с отсроченным началом осложнений и большей продолжительностью жизни. Генетика в медицине: официальный журнал Американского колледжа медицинской генетики 13, 717–722. DOI: 10.1097 / gim.0b013e3182180c89

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, X., Ву, Х., Бирн, М., Крейн, С., и Джениш, Р. (1997). Коллаген III типа имеет решающее значение для фибриллогенеза коллагена I и нормального развития сердечно-сосудистой системы. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94, 1852–1856. DOI: 10.1073 / pnas.94.5.1852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мальфе, Ф., Франкомано, К., Байерс, П., Бельмонт, Дж., Берглунд, Б., Блэк, Дж. И др. (2017). «Международная классификация синдромов Элерса-Данлоса 2017 года». Американский журнал медицинской генетики. Часть C, Семинары по медицинской генетике 175, 8–26.

Google Scholar

Mauch, C., Aumailley, M., Paye, M., Lapière, C.M., Timpl, R., and Krieg, T. (1986). Нарушение прикрепления дерматоспарактических фибробластов к коллагенам I и IV. Экспериментальные исследования клеток 163, 294–300. DOI: 10.1016 / 0014-4827 (86)-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mauch, C., van der Mark, K., Helle, O., Mollenhauer, J., Пфеффле, М., и Криг, Т. (1988). Дефектный белок, связывающий коллаген на клеточной поверхности, в дерматоспарактических фибробластах овцы. Журнал клеточной биологии 106, 205–211. DOI: 10.1083 / jcb.106.1.205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мяо, Х., Ли, С., Ху, Ю. Л., Юань, С., Чжао, Ю., Чен, Б. П. и др. (2002). Дифференциальная регуляция Rho GTPases интегринами бета1 и бета3: роль внеклеточного домена интегрина во внутриклеточной передаче сигналов. Журнал клеточной науки 115, 2199–2206.

Google Scholar

Мизутани Т., Хага Х. и Кавабата К. (2004). Реакция клеточной жесткости на внешнюю деформацию: натяжной гомеостаз в отдельном фибробласте. Подвижность клеток и цитоскелет 59, 242–248. DOI: 10.1002 / см. 20037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Niland, S., Westerhausen, C., Schneider, S. W., Eckes, B., Schneider, M. F., and Eble, J.А. (2011). Биофункционализация общей коллагеновой тройной спирали с сайтом связывания интегрина α2β1 позволяет проводить измерения молекулярной силы. Международный журнал биохимии и клеточной биологии 43, 721–731. DOI: 10.1016 / j.biocel.2011.01.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онг, К. Т., Плаучу, Х., Пейрол, С., Ру, Э., Эрразурис, Э., Хау Ван Киен, П., и др. (2012). Ультраструктурная оценка биоптатов кожи для диагностики сосудистого синдрома Элерса-Данлоса. Virchows Archiv: международный патологический журнал 460, 637–649. DOI: 10.1007 / s00428-012-1233-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парапиа, Л. А., и Джексон, К. (2008). Синдром Элерса-Данлоса — исторический обзор. Британский гематологический журнал 141, 32–35.

Google Scholar

Парсонс, Дж. Т., Хорвиц, А. Р., Шварц, М. А. (2010). Адгезия клеток: интеграция динамики цитоскелета и клеточного натяжения. Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология 11, 633–643. DOI: 10.1038 / nrm2957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пепин М., Шварце У., Суперти-Фурга А. и Байерс П. Х. (2000). Клинико-генетические особенности синдрома Элерса-Данлоса IV типа, сосудистого типа. Медицинский журнал Новой Англии 342, 673–680.

Google Scholar

Поллард, Т. Д., и Бориси, Г. Г. (2003). Подвижность клеток обусловлена ​​сборкой и разборкой актиновых филаментов. Cell 112, 453–465.

Google Scholar

Proske, S., Hartschuh, W., Enk, A., and Hausser, I. (2006). Синдром Элерса-Данлоса — 20-летний опыт диагностики и классификации в университетской кожной клинике Гейдельберга. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Журнал Немецкого общества дерматологов: JDDG 4, 308–318.

Google Scholar

Рэмшоу, Дж. А., Митрангас, К., и Бейтман, Дж. Ф. (1991). Неоднородность дерматоспараксиса проявляется сокращением коллагеновых гелей. Исследование соединительной ткани 25, 295–300.

Google Scholar

Ридж К., Шумакер Д., Роберт А., Хукуэй К., Гельфанд В., Джанмей П. и др. (2016). Методы определения клеточных функций промежуточных филаментов виментина. Методы в энзимологии 568, 389–426.

Google Scholar

Ридли, А. Дж. (2015). Передача сигналов Rho GTPase при миграции клеток. Текущее мнение в области клеточной биологии 36, 103–112.

Google Scholar

Рока-Кусакс, П., Готье, Н. К., Дель Рио, А., Шитц, М. П. (2009). Кластеризация интегринов альфа (5) бета (1) определяет силу адгезии, тогда как альфа (v) бета (3) и талин обеспечивают механотрансдукцию. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 16245–16250.

Google Scholar

Руис-Сапата, А. М., Керкхоф, М. Х., Зандие-Дулаби, Б., Брёльманн, Х. А., Смит, Т. Х., и Хелдер, М. Н. (2013). Фибробласты женщин с пролапсом тазовых органов демонстрируют дифференциальные механоответы в зависимости от поверхности субстрата. Международный урогинекологический журнал 24, 1567–1575.

Google Scholar

Шиллер, Х. Б., Герман, М. Р., Полле, Дж., Винно, Т., Заниван, С., Фридель, К. С. и др. (2013). Интегрины β1- и αv-классов взаимодействуют, чтобы регулировать миозин II во время определения жесткости микросреды на основе фибронектина. Природа клеточной биологии 15, 625–636.

Google Scholar

Скиро, Дж. А., Чан, Б. М., Росвит, В. Т., Касснер, П. Д., Пентланд, А. П., Hemler, M. E., et al. (1991). Интегрин альфа 2 бета 1 (VLA-2) опосредует реорганизацию и сокращение матриксов коллагена клетками человека. Cell 67, 403–410.

Google Scholar

Шварц, М.А. (2010). Интегрины и внеклеточный матрикс в механотрансдукции. Биологические перспективы Колд-Спринг-Харбор 2, 5264.

Google Scholar

Смит, Л. Т., Шварце, У., Гольдштейн, Дж., И Байерс, П. Х. (1997). Мутации в гене COL3A1 приводят к синдрому Элерса-Данлоса типа IV и изменениям размера и распределения основных коллагеновых фибрилл дермы. Журнал исследовательской дерматологии 108, 241–247.

Google Scholar

Swierczewski, R., Hedley, J., and Redfern, C.P. (2016). Микромеханическое измерение с высоким разрешением в реальном времени сил, действующих на живые клетки. Адгезия и миграция клеток 10, 322–330.

Google Scholar

Symoens, S., Syx, D., Malfait, F., Callewaert, B., De Backer, J., Vanakker, O., et al. (2012). Комплексный молекулярный анализ демонстрирует мутации коллагена V типа у более чем 90% пациентов с классической EDS и позволяет уточнить диагностические критерии. Мутация человека 33, 1485–1493.

Google Scholar

Теохаридис, Г., Коннелли, Дж. (2019). Незначительные коллагены кожи с не столь второстепенными функциями. Анатомический журнал 235, 418–429.

Google Scholar

Тинкль, Б. Т., Берд, Х. А., Грэм, Р., Лавалли, М., Леви, Х. П., и Силленс, Д. (2009). Отсутствие клинических различий между типом гипермобильности синдрома Элерса-Данлоса и синдромом гипермобильности суставов (a.к.а. синдром гипермобильности). Американский журнал медицинской генетики. Часть A 149A, 2368–2370.

Google Scholar

Томасек, Дж. Дж., Габбиани, Г., Хинц, Б., Шапонье, К., и Браун, Р. А. (2002). Миофибробласты и механорегуляция ремоделирования соединительной ткани. Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология 3, 349–363.

Google Scholar

Вильо С., Зоппи Н., Сангалли А., Галланти А., Барлати С., Моттес М. и др. (2008).Спасение миграционных дефектов фибробластов с синдромом Элерса-Данлоса in vitro коллагеном типа V, но не инсулиноподобным связывающим белком-1. Журнал исследовательской дерматологии 128, 1915–1919.

Google Scholar

Фогель А., Холбрук К. А., Стейнманн Б., Гицельманн Р. и Байерс П. Х. (1979). Аномальная структура коллагеновых фибрилл в гравис-форме (тип I) синдрома Элерса-Данлоса. Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии 40, 201–206.

Google Scholar

Ван, К., Бриссон, Б. К., Терадзима, М., Ли, К., Ходжа, К., Хан, Б. и др. (2020). Коллаген III типа является ключевым регулятором фибриллярной структуры коллагена и биомеханики суставного хряща и мениска. Матричная биология: журнал Международного общества матричной биологии 20, 85–86.

Google Scholar

Ван С., Чжан З., Лю Д. и Сюй К. (2015). Влияние механического растяжения на морфологию и цитоскелет фибробластов влагалища у женщин с пролапсом тазовых органов. Международный журнал молекулярных наук 16, 9406–9419.

Google Scholar

Вебстер, К. Д., Нг, В. П., и Флетчер, Д. А. (2014). Гомеостаз напряжения одиночных фибробластов. Биофизический журнал 107, 146–155.

Google Scholar

Венструп, Р. Дж., Флорер, Дж. Б., Брунскилл, Э. У., Белл, С. М., Червонева, И., и Бирк, Д. Э. (2004a). Коллаген V типа контролирует начало сборки коллагеновых фибрилл. Журнал биологической химии 279, 53331–53337.

Google Scholar

Венструп, Р. Дж., Флорер, Дж. Б., Коул, В. Г., Виллинг, М. К., и Бирк, Д. Е. (2004b). Снижение использования коллагена I типа: патогенетический механизм гапло-недостаточности COL5A1 синдрома Элерса-Данлоса. Журнал клеточной биохимии 92, 113–124.

Google Scholar

Zollinger, A.J., Xu, H., Figueiredo, J., Paredes, J., Seruca, R., Stamenović, D., et al. (2018). Зависимость гомеостаза натяжения от типа клеток и межклеточных взаимодействий. Клеточная и молекулярная биоинженерия 11, 175–184.

Google Scholar

Зоппи, Н., Барлати, С., и Коломби, М. (2008). Спасение FAK-независимых комплексов интегрин-EGFR alphavbeta3 от фибробластов, дефектных по матрице Anoikis. Biochimica et biophysica acta 1783, 1177–1188.

Google Scholar

Зоппи Н., Кьярелли Н., Бинетти С., Рителли М. и Коломби М. (2018a). «Переход дермального фибробласта к миофибробласту, поддерживаемый передачей сигналов αvβ3 интегрин-ILK-Snail1 / Slug, является общим признаком гипермобильного синдрома Элерса-Данлоса и нарушений спектра гипермобильности». Biochimica Et Biophysica Acta. Молекулярная основа болезни 1864, 1010–1023.

Google Scholar

Зоппи Н., Кьярелли Н., Рителли М. и Коломби М. (2018b). Многогранная роль интегрина αvβ3 в дермальных фибробластах синдромов Элерса-Данлоса и извилистости артерий. Международный журнал молекулярных наук 19, 982.

Google Scholar

Зоппи, Н., Гарделла, Р., Де Паэпе, А., Барлати, С., и Коломби, М. (2004). Фибробласты человека с мутациями в генах COL5A1 и COL3A1 не организуют коллагены и фибронектин во внеклеточном матриксе, подавляют интегрин alpha2beta1 и привлекают alphavbeta3 вместо интегрина alpha5beta1. Журнал биологической химии 279, 18157–18168.

Google Scholar

в EDS и HSD

Введение

Кожные признаки являются очень важным признаком возможного наличия синдромов гипермобильности. Могут наблюдаться повышенная дряблость кожи, легкие синяки, аномальные рубцы (часто описываемые как «атрофические», «папирусные» или «келоидные» рубцы) и появление растяжек в раннем возрасте на нескольких участках.

Эти особенности возникают из-за того, что производимые структурные белки, такие как коллаген, фибриллин и фибронектин, не так плотно и равномерно связаны друг с другом по сравнению с кожей других людей.То, как эти структурные белки созданы и взаимодействуют друг с другом, определяется генетически. Ничего нельзя сделать, чтобы остановить это, например, инъекциями коллагена или другим подобным медицинским вмешательством. Важен общий уход за кожей, например, попытка избежать травм и дать время для заживления ран.

Повышенная эластичность кожи

Это характерно для всех подтипов Элерса-Данлоса (EDS), за исключением сосудистого типа. Это наиболее заметно при классическом типе EDS, но может присутствовать в меньшей степени при гипермобильном типе и в легкой степени или не присутствовать при расстройстве спектра гипермобильности (HSD).В сосудистой EDS кожа тонкая и прозрачная.

Гиперрастяжимость измеряется путем растягивания складки кожи на тыльной стороне руки путем защемления кожи между большим и вторым пальцами и вытягивания складки кожи до тех пор, пока не почувствуется сопротивление. Врачи, которые видят много гипермобильных и нормальных людей, разовьют навык определения того, является ли кожа более растяжимой, чем обычно. Когда растяжение прекратится, кожа должна быстро вернуться к своей обычной форме. В редкой группе состояний, называемых синдромами кутислакса, кожа избыточна и свисает свободными складками, очень медленно возвращаясь в исходное положение после растяжения.

Растяжки

Они часто встречаются при беременности, ожирении, длительном приеме кортикостероидов или при эндокринном заболевании, называемом синдромом Кушинга, когда организм вырабатывает слишком много стероидов. Типичные места в этих обстоятельствах, где могут быть видны растяжки, — это живот и поясница. При синдромах гипермобильности растяжки могут появляться с раннего возраста и на атипичных участках, таких как локти, грудь, подмышки и внутренняя поверхность бедра. Это распространено и наблюдается с различной степенью тяжести при EDS и в меньшей степени при синдроме Марфана.

Легкие синяки и кровотечение

Легкие синяки также часто встречаются при синдромах гипермобильности, особенно при EDS. Также может быть тенденция к длительному кровотечению, например после чистки зубов. Врач может проверить кровь на нарушение свертываемости (свертываемости) или аномалии тромбоцитов (тромбоциты помогают крови свертываться) и не обнаружит ничего плохого. Это связано с тем, что синяк возникает либо из-за хрупкости кожи и разрыва мелких капиллярных сосудов, либо из-за тонкой проблемы с тромбоцитами, которая требует более подробного обследования гематологом (экспертом по крови).Если что-то не так с тестами на коагуляцию, то это не связано с EDS или HSD и требует дальнейшего исследования.

Медленное / слабое заживление ран

Наиболее частыми причинами плохого заживления являются естественное старение и избыток кортикостероидов. Однако медленное или плохое заживление характерно для синдромов гипермобильности с раннего возраста. Существуют и другие, менее распространенные состояния, которые приводят к ломкости кожи и рубцеванию, и их всегда следует учитывать (например, порфирии (поздняя кожная порфирия), механобуллезные заболевания (простой буллезный эпидермолиз) и дефицит витамина С).

Отсроченное заживление ран и атрофическое рубцевание могут быть заметными при EDS, особенно при классическом типе, и более редких подтипах, таких как кифосколиотический тип и тип артрохалазии. Однако даже в обычных условиях заживление может быть ненормальным. Часто это обнаруживается только после операции, когда шрам становится тонким и растянутым. Всегда следует опасаться плохого заживления ран. Это всегда следует учитывать при рассмотрении любого вида хирургического вмешательства.

(Написано в июне 2013 г., адаптировано из Hakim & Sahota 2006.Пересмотрено в марте 2018 г. Дата пересмотра — март 2020 г.)

Если вы хотите получить клинические ссылки для информации, использованной в этой статье, свяжитесь с нами, заполнив запрос о стандартах информации от.

Опубликовано: 25 ^-й июль 2019

Обновлено: 12 ^чт сентябрь 2019

Автор: Ханна Энсор

Об авторе

alexxlab