Формирование эцп: Как происходит генерация ЭЦП?

Содержание

Формирование ЭЦП

Давайте начнем с того, что же представляет собой электронная цифровая подпись? Чтобы получить эту подпись нужно сформировать ЭЦП? Электронная подпись выступает в роли электронных данных, или может быть приложена к другим электронным данным, логически ассоциируясь с этими данными, и служит методом установки аутентичности. Ее реквизит используют как средство защиты этого документа от подделок.

При использовании ЭЦП вы имеете минимальный риск потери финансов, сокращается значительно время при движении документов, и многое другое, практически эта замена традиционным подписям и печатям. Если вы имеете электронную печать, то в таком случае просто воспользовавшись электронной почтой, вы сможете отправлять документы в электронном виде в соответствующие инстанции. При наличии ЭЦП вашему электронному документу предоставляется юридическая сила, как и в бумажном варианте. 

Пакет документов

Для формирования ЭЦП необходимо иметь пакет документов:

  • Документ, удостоверяющий личность (паспорт)
  • Копия документа
  • Копия справки о присвоении ИН
  • Заявка на формирование ЭЦП
  • Договор, заполненный физическим лицом в двух экземплярах
  • Все копии должны быть заверены собственником документов

При получении печати возникает значительное количество вопросов: 

  • Использование этой печати?
  • Предназначение сертификата ключа и что это такое? 
  • С чем связан срок действия сертификата и для чего он нужен? 
  • Будет ли изменен документ при наложении такой подписи и как она накладывается?

Электронная подпись служит связующим электронным документом, для проверки идентичности определенного лица и подписей.

Обязательно идет установка срока действия на сертификат. Для проверки подписей существует такая функция как хэш-функция.

При получении, обязательно следует удостовериться в подлинности ключа, ведь его подделка не очень сложна. При использовании не сертифицированных средств риск следующий: человек участвующий при документообороте может сказать, что его подпись подделана и заберет электронный документ со своей подписью обратно. И это только один риск из многих других. Обязательно должно существовать 2 ключа один зашифровывает, а другой расшифровывает.

Вся информация и выдача ЭЦП ложится на центр сертификации ключей. Центр сертификации обеспечивает безопасный обмен открытыми ключами между теми, кто обменивается электронной информацией.

Все тарифы на электронные подписи Вы можете посмотреть

в разделе тарифов по ЭЦП.

Формирование эцп в формате xml

Подписание соглашений в модуле «Ценовые предложения»


Подписание соглашения пользователя в модуле «Ценовые предложения»

После регистрации пользователя необходимо подписать СОГЛАШЕНИЕ об использовании веб-портала государственных закупок Пользователем

, которое отображается в профиле пользователя.

Для подписания соглашения у пользователя должна быть установлена последняя версия JRE и ключ GOST.

Вам требуется нажать на ссылку Соглашение об использовании веб-портала государственных закупок Пользователем, где после нажатия отобразится следующая форма:

При переходе на страницу подписания пользовательского соглашения начинает загружаться Java — Апплет, который используется при подписании.

В всплывающем окне Java необходимо ввести пароль к JAVA и нажать «ОК». Если данное окно у вас отсутствует, можете пропустить этот пункт в инструкции.

В всплывающем окне необходимо выбрать сертификат пользователя, которым нужно подписать Соглашение.

Подписание соглашения состоит их 3-х основных шагов, которое выполняется с помощью следующих элементов управления:

В случае если при подписании сертификатом ГОСТ Система выдаст сообщение об ошибке «Неверный ключ для данного типа субъекта» либо «В сертификате отсутствует признак «Неотрекаемость», то для подписания файлов и форм Вам необходимо использовать сертификат алгоритма RSA.

Также существует возможность подписать соглашения ключом из устройства Казтокен

При выборе ключа у вас выходит окно, в котором запрашивается пароль к данному ключу. После введения пароля необходимо нажать на «ОК».

Если пароль к ключу не задан, то просто нажмите «ОК».

Подписание соглашения участника в модуле «Ценовые предложения»

После того, как Вы прошли второй этап регистрации, т.е. регистрацию участника Вам необходимо подписать соглашение участника.

Для подписания соглашения участника необходимо пройти в меню «Мой кабинет» — «Профиль пользователя» и нажать на активную ссылку Сообщения.

Для подписания соглашения у пользователя должна быть установлена последняя версия JRE и ключ GOST.

Вам требуется нажать на Соглашение участника об использовании, где после нажатия отобразится следующая форма:

Внимательно ознакомьтесь с его содержанием. При необходимости его можно скачать, нажав на ссылку «Скачать».

Подписанное соглашение участника в модуле «Ценовки» выглядит следующим образом:

Подписание заявки поставщиком в модуле «Ценовые предложения»


Для подачи заявки поставщику необходимо зайти в меню «Закупки — Лоты» либо «Закупки — Объявления»

С помощью фильтра найти нужный лот и нажать на его наименование.

В всплывающем окне Java необходимо ввести пароль к ключу RSA, который вы указали при импорте и нажать «ОК».

В случае если при подписании сертификатом Gost Система выдаст сообщение об ошибке «Неверный ключ для данного типа субъекта» либо «В сертификате отсутствует признак «Неотрекаемость», то для подписания файлов и форм Вам необходимо использовать сертификат алгоритма RSA.

В форме прикрепления файла имеются следующие элементы управления:

Прикрепление файла состоит из 4-х шагов:

Шаг 1. В появившемся окне необходимо выбрать профиль.

Необходимо выбрать сертификат в профиле, которым нужно подписать.

После этого у Вас всплывает окно, в котором запрашивается пароль к ключу Gost.

Шаг 2. Необходимо выбрать файл для прикрепления.

После выбора нажать на кнопку «Open».

Шаг 3. Необходимо подписать выбранный файл нажатием на кнопку «Подписать».

Шаг 4. Подписанный файл загружаем с помощью кнопки «Отправить»

Прикрепленный файл будет отображен в виде таблицы.

После того, как вы подтверждаете, что в цену за единицу включены все расходы, что вы ознакомлены с проектом договора и принимаете его условия, становятся активными кнопки

«Сохранить» и «Сохранить и подписать».

При нажатии на кнопку «Сохранить», заявка сохраняется в разделе «Поставщик — Мои заявки» со статусом «Создано».

Подписание заявки поставщика

После нажатия кнопки «Подписать и продолжить» формируется заявка поставщика, которую вам необходимо подписать аналогично подписанию прикрепляемых файлов.

На отобразившейся форме просмотра данных будут отображены все прикрепленные файлы поставщика в том числе заявка в формате

.xml с возможностью скачивания файла и просмотра данных информации о статусе электронной цифровой подписи. Для просмотра подписанной заявки поставщика необходимо нажать на активную ссылку с номером заявки поставщика.

Ваши заявки вы можете просматривать в меню «Поставщик — Мои заявки».

В дальнейшем подписанная заявка поставщика будет доступна для просмотра Организатором на этапе просмотра ценовых предложений, и в опубликованных итогах закупки.

Инструкция по использованию нового криптопровайдера


Инструкция по настройкам для прикрепления и подписания файлов


Инструкция по использованию Электронной цифровой подписи

Инструкция по процедуре восстановления пароля


Инструкция по архивному копированию ключей


Инструкция по импорту сертификата в браузер Mozilla Firefox


Инструкция по экспорту закрытого ключа


Инструкция по экспорту сертификата из браузера Internet Explorer


Сертификат ключа проверки электронной подписи

В Федеральном законе от 06.04.2011 № 63-ФЗ сертификат ключа проверки ЭП определяется как электронный документ или документ на бумажном носителе, который выдает удостоверяющий центр (УЦ) или доверенное лицо УЦ. Он подтверждает принадлежность ключа проверки ЭП владельцу сертификата ключа проверки ЭП. 

Квалифицированный сертификат включает следующую информацию:

  • уникальный номер квалифицированного сертификата, даты начала и окончания его действия;
  • для физлица: ФИО и СНИЛС владельца сертификата;
  • для юрлица: наименование, место нахождения, ИНН и ОГРН владельца сертификата;
  • ключ проверки ЭП;
  • наименования средств ЭП и средств (УЦ), с помощью которых созданы ключ ЭП, ключ проверки ЭП УЦ, квалифицированный сертификат;
  • наименование и место нахождения аккредитованного УЦ, который выдал квалифицированный сертификат, номер квалифицированного сертификата УЦ;
  • ограничения использования квалифицированного сертификата.

Требования к форме квалифицированного сертификата установлены Приказом ФСБ РФ от 27.12.2011 № 795. Для ограничения использования сертификата есть, например, дополнение keyUsage, содержащее серию флагов, с помощью которых устанавливается, где ключ проверки ЭП не может применяться. Флаг keyCertSign в дополнении keyUsage означает, что область использования ключа включает проверку подписей под квалифицированными сертификатами. Этот флаг не поднимается в квалифицированных сертификатах клиентов УЦ. А вот в квалифицированном сертификате, который выдан УЦ Минкомсвязи, этот флаг поднимается, что позволяет УЦ создавать свою квалифицированную ЭП в сертификатах своих клиентов.

Роль аккредитованного удостоверяющего центра

Как уже было сказано выше, сертификат ключа проверки ЭП выдает УЦ в электронном или бумажном виде. УЦ, подтвердивший соответствие требованиям закона в Минкомсвязи, становится аккредитованным УЦ и получает право выдавать квалифицированные сертификаты.

При выдаче квалифицированного сертификата аккредитованный УЦ должен не только установить личность обратившегося лица, но и внести в специальную базу данных (реестр сертификатов) серию, номер и дату выдачи документа, использовавшегося для установления личности.

Аккредитованный УЦ должен регулярно публиковать специальную выписку из реестра сертификатов, содержащую номера квалифицированных сертификатов, которые прекратили действие по решению суда или по обращению владельца сертификата.

Подробно об обязанностях и функционале аккредитованного УЦ говорится в ст. 15 Федерального закона от 06.04.2011 № 63-ФЗ.
Чтобы получить ЭП, для начала нужно определить, какой сертификат ЭП вам нужен для работы, с какой целью вы будете его использовать. 

Подберите сертификат под цели своего бизнеса в Удостоверяющем центре Контура

Заполнить заявку

Подготовить необходимые документы перед визитом в центр выдачи можно с помощью мастера подбора документов.

Для получения сертификата придется лично прийти в центр выдачи с оригиналами документов или их заверенными копиями, оплаченным счетом или копией платежного поручения, заверенной банком.

Кто и как может получить КЭП бесплатно

В мае 2021 года ФНС выпустила подробные разъяснения по вопросу получения бесплатной КЭП. Ведомство предупредило, что с 1 января 2022 года оно начнет выпускать такую подпись для юрлиц (гендиректоров, которые действуют от лица компании без доверенности), ИП и нотариусов.

Срок действия КЭП, которые были выпущены коммерческими УЦ, ограничен 1 января 2022 года. Этим УЦ нужно будет успеть до 1 июля 2021 года переаккредитоваться.

«Чтобы обеспечить «бесшовный» переход от платной к соответствующей безвозмездной государственной услуге по выпуску электронной подписи с 1 июля получить квалифицированную электронную подпись можно будет в Удостоверяющем центре ФНС России», — предупреждает ФНС.

УЦ ФНС выдаст квалифицированные сертификаты бесплатно только для юрлиц, ИП и нотариусов. Квалифицированный сертификат физлица, а также лица, планирующего действовать от имени юрлица по доверенности, можно получить в коммерческих аккредитованных УЦ. С 1 января 2022 года услуга будет доступна только в тех УЦ, которые прошли переаккредитацию.

С 1 июля 2021 года лица, имеющие право действовать без доверенности от имени организации, и ИП смогут подать заявление на выпуск КЭП через «Личный кабинет налогоплательщика — физлица».

Как подписать документ электронной подписью

Допустим, вы получили квалифицированный сертификат ЭП и хотите начать им пользоваться. Что для этого нужно?

  • Прежде чем подписать документ ЭП, убедитесь в его окончательной версии. После того, как будет создана ЭП, внести в него изменения не получится.
  • Позаботьтесь о наличии средств ЭП (в УЦ Контура настройка компьютера для работы с ЭП проходит автоматически) и программ для создания ЭП.

Для подписания ЭП документов формата Word и Excel есть несколько возможностей. Способ подписания зависит от применяемого ПО. Поэтому разумно перед тем как окончательно определиться с выбором, обсудить требования к подписи у контрагента.  

В зависимости от ПО есть несколько видов подписей: 

Вид ЭП Ключевая особенность
Открепленная Файл подписи формируется отдельно от подписываемого файла
Совмещенная Создается файл, в котором содержится и ЭП, и исходный документ
Встроенная Подписание происходит внутри документов Word, Excel, PDF с помощью ПО
В Outlook Подписание в Outlook возможно только в почтовом клиенте Microsoft Outlook

Для создания совмещенной подписи потребуется программа КриптоАРМ. Установив ее, можно подписывать документы любого формата: rar,.jpeg,.png,.ppt, видео и т.д. Есть бесплатная базовая версия КриптоАРМ Старт, стоимость остальных версий зависит от функциональности.

Для создания встроенной ЭП потребуются плагины:

  • КриптоПро Office Signature (в документах Word и Excel). Есть возможность создания нескольких подписей в одном документе. Алгоритм подписания в разных версиях Word может отличаться. Если создать подпись в одной версии программы, а проверять в другой, то результат может оказаться некорректным.
  • КриптоПро PDF (в документах PDF). Можно создавать усовершенствованную подпись с указанием времени. 

Подписывать документы в Outlook можно только в почтовом клиенте Microsoft Outlook. При этом важно, чтобы почта в учетной записи MS Outlook совпадала с почтой, указанной в сертификате.

Для открепленной подписи подойдут как КриптоАРМ, так и бесплатный веб-сервис Контур.Крипто. 

Контур.Крипто не нужно устанавливать, достаточно просто иметь доступ в интернет. Он работает с подписью, выпущенной любым УЦ, помогает создать и проверить ЭП, зашифровать и расшифровать электронный файл, а также подписать пакет файлов или архивов, поставить подпись двум и более лицам. При этом в сервисе есть ограничение на вес документа — до 100 Мб, и он работает только в Microsoft Windows. Кроме того, сервис позволяет создать только открепленную подпись. Проверить подпись, созданную в Контур.Крипто, можно в любой программе, которая работает с открепленными ЭП.

Как подписать документ в Контур.Крипто

Настройте Контур.Крипто в соответствии с инструкцией. Затем зайдите в Контур.Крипто и выберите вкладку «Подписать». 

На первом этапе вам предложат выбрать документы для подписания. Подгрузите необходимый файл. После этого наступит второй этап с предложением выбрать сертификат. Сведения о сертификате подгружаются автоматически. Если вы поставите галочку напротив предложения «Усовершенствовать подпись», то в сведениях о подписании документов появятся дата и время подписания. После нажатия кнопки «Подписать» система попросит ввести пароль.  

Генерация закрытого ключа электронной подписи и запроса на сертификат

Генерация закрытого ключа электронной подписи и запроса на сертификат

Один из этапов получения электронной подписи — генерация ключевого контейнера и запроса на сертификат.

Требования к носителям и СКЗИ

  • ЭП для работы на торговых площадках НЕЛЬЗЯ генерировать на незащищенный носитель (флэшка, реестр, дискета) и токен со встроенной СКЗИ (Рутокен ЭЦП, Рутокен ЭЦП 2.0, JaCarta SE, JaCarta-2 SE).
  • Подпись для сдачи отчетности в Росприроднадзор, МВД, ФСС (больничные и ПОВЭД), ПФ («Заявление на подключение страхователя к ЭДО ПФР») должна формироваться на СКЗИ КриптоПро CSP либо VipNet CSP.

Как сгенерировать

Запустите генерацию ключа ЭП одним из способов.

  • В разделе «Подписи» или «Сотрудники/Электронные подписи» (зависит от конфигурации) кликните заявку со статусом «Подготовьте носитель ключа ЭП».
  • В письме с темой «Сгенерируйте электронную подпись» кликните «Сгенерировать». В открывшейся заявке нажмите «Подготовить ключ электронной подписи».
  • Если заявка на ЭП была открыта ранее, кликните в ней «Получить подпись».
  • Чтобы выпустить ЭП на мобильном телефоне требуется приложение СБИС. Когда заявка будет одобрена, появится push-уведомление. Откройте его или в приложении перейдите в раздел «Уведомления». Нажмите «».

Дальнейший порядок действий зависит от того, каким СКЗИ или носителем вы пользуетесь.

Рутокен ЭЦП 2.0

Мобильный телефон

  1. Вставьте чистый носитель, на котором будет храниться ЭП.
  2. Выберите устройство, на котором будет храниться ЭП, и нажмите «ОК».
  3. Передвигайте указатель мыши или нажимайте клавиши на клавиатуре, пока не завершится генерация ключа.
  4. КриптоПро CSP предложит установить пароль на контейнер электронной подписи. Рекомендуем оставить поля пустыми, чтобы не вводить пароль каждый раз при отправке отчетов и получении ответов. Нажмите «ОК».

Перед генерацией ЭП на Рутокен ЭЦП или Рутокен ЭЦП 2.0, кроме ситуаций продления ЭП, необходимо выполнить форматирование носителя.

Вставьте чистый носитель, на котором будет храниться ЭП. Введите пароль и нажмите «ОК».

Если на вашем компьютере уже установлено СКЗИ, дополнительно появится окно выбора СКЗИ. Выберите Рутокен ЭЦП и нажмите «ОК».

Перед генерацией ЭП на JaCarta PKI/ГОСТ/SE, кроме ситуаций продления ЭП, необходимо выполнить инициализацию носителя.

Вставьте чистый носитель, на котором будет храниться ЭП. Введите пароль (pin-код ГОСТ) и нажмите «ОК».

Если на вашем компьютере уже установлено СКЗИ, дополнительно появится окно выбора СКЗИ. Выберите JaCarta ГОСТ и нажмите «Ок».

  1. Вставьте чистый носитель, на котором будет храниться ЭП, выберите его и нажмите «ОК».
  2. Установите пароль на контейнер электронной подписи.
  3. Передвигайте указатель мыши или нажимайте клавиши на клавиатуре, пока не завершится генерация ключа.
  1. В мобильном приложении запустите генерацию ЭП кнопкой «Начать».
  2. В мобильном приложении нажимайте на экран, пока не завершится генерация ключа.
  3. Система предложит установить пароль на контейнер электронной подписи. Рекомендуем оставить поля пустыми, чтобы не вводить пароль каждый раз при отправке отчетов и получении ответов. Нажмите «ОК».

Нашли неточность? Выделите текст с ошибкой и нажмите ctrl + enter.

Программа для создания цифровой подписи

Программы для создания электронной подписи (ЭЦП, ЭП) ― это криптографические утилиты, необходимые для корректной работы всех элементов электронного документооборота. С их помощью осуществляется генерация ЭП, подтверждение подлинности сертификата, создание точки времени подписания.

Программы для ЭЦП, что такое криптопровайдер (СКЗИ)

Средство криптографической защиты информации, в сокращении СКЗИ — это специализированная программа, отвечающая за то, чтобы цифровая подпись стала функциональной. В перечень ее возможностей также входят:

  • Создание шифрования исходящей документации. К ним относятся универсальный передаточный документ, отчеты, акты сверки и иное.
  • Расшифровка входящих данных, полученных от контрагентов и контролирующих ведомств. Например, подписание второй стороной договоров, УПД, счетов, протоколов ФНС и Росстата.
  • Генерации подписей, проверка срока действия сертификата на подлинность с подтверждением принадлежности владельцу.

СКЗИ может как представлять собой отдельный программный продукт, устанавливаемый на персональный компьютер пользователя, так и быть выполненным в форме утилиты, встроенной в носитель ЭП. К последнему варианту относятся JaCarta-2 и «Рутокен ЭЦП 2.0». При использовании не требуется установка дополнительного ПО, все действия выполняются на носителе.

К криптопровайдерам, которые необходимо самостоятельно устанавливать на компьютер, относятся «КриптоАРМ», «КриптоПРО», ViPNet PKI Client и другие. Практически все они совместимы с операционными системами Windows от 7 и выше. Некоторые работают с более ранними версиями, например Windows XP, а часть совместима Linux и UNIX-подобными ОС, Mac OS, Android. Существуют бесплатные (стартовые) версии, а есть платные утилиты с расширенными функциональными возможностями.

Практически всем СКЗИ для генерации, создания и работы с ЭП необходима лицензия на использование. Без нее система проработает от нескольких дней до нескольких месяцев в демонстрационном режиме. После этого создание ЭП станет невозможным. Для дальнейшего использования СКЗИ придется заплатить. Все криптопровайдеры перед выходом в свободное обращение проходят проверку ФСБ России.

Краткое описание «КриптоАРМ», ViPNet PKI Client, «Крипто Про»
«КриптоАРМ»

Один из самых популярных криптопровайдеров с широкими функциональными возможностями. С его помощью можно осуществить создание котировочных заявок, сдать алкогольную декларацию, заключить договор. Она добавляет цифровую подпись отправителя не только к привычным форматам PDF, JPEG, PNG, но также к аудио- и видеозаписям.

Разработано несколько версий, которые отличаются функциональностью. Бесплатная «КриптоАРМ» обладает минимумом возможностей для проверки. Платные версии предлагают просмотреть функционал в тестовом режиме. По истечении этого периода необходимо приобрести лицензию. Это ПО «КриптоАРМ Стандарт Плюс», «СКЗИ КриптоАРМ 5».

Программа позволяет создавать и присоединенную подпись, в виде части файла, и отсоединенную. В последнем случае она прикрепляется к основной записи как дополнительный электронный файл с расширением sig. В момент подписания проверяются ЭЦП, сертификат, ключ на срок действия и статус. Формируется запись о времени подписания.

Тестовый период ― 14 дней.

Изготовление ― компания «Цифровые технологии».

Скачать «КриптоАРМ» можно с официального сайта разработчика trusted.ru. Регистрация не требуется.

«Крипто Про»

Создано несколько версий, для работы с подписью можно выбрать:

  • «КриптоПро ЭЦП» ― утилита разработана для формирования и подтверждения подлинности цифровой подписи. Она наделяет электронные записи юридической значимостью. Преобразует подпись в неизменный реквизит, фиксирует подписание. Отвечает европейским стандартам CAdES и Федеральному закону № 63-ФЗ.
  • «КриптоПро CSP» ― программа, отличающаяся быстродействием и простым интерфейсом. Главное её преимущество ― совместимость со всеми физическими носителями ЭП. Работает в онлайн-сервисах и облачных приложениях. Программа просматривает и подтверждает подлинность, неизменность данных.

Бесплатный тестовый период ― 90 дней.

Разработчик ― компания «КриптоПро».

Для работы с программой, нужно приобрести лицензию и скачать дистрибутив «КриптоПро CSP».

ViPNet PKI Client

Работает с операционными системами Windows и Linux, с USB-токенами и смарт-картами. Предназначена для генерации и создания ЭП. Шифрует электронный документооборот, поддерживает формирование защищенных TLS-соединений. Позволяет пользователю идентифицироваться на сайтах госучреждений и электронных торговых площадках.

Разработаны бесплатные продукты, есть демоверсии.

Разработчик ― компания «ИнфоТеКС».

Скачать дистрибутивы можно в «Личном кабинете» на официальном сайте infotecs.ru после регистрации.

Установка программы для создания электронный подписей

Процедура инсталляции криптопровайдеров разных версий во многом схожа. Состоит из следующих этапов:

  • Выбор подходящего дистрибутива в соответствии с нужным вам функционалом и имеющейся операционной системой.
  • Скачивание загрузочного файла с сайта разработчика на компьютер.
  • Запуск инсталляции двойным кликом правой кнопки мыши.
  • Выполнение всех действий, предложенных установщиком.

После распаковки криптопровайдера его необходимо запустить через меню «Пуск». При первом включении появится окно для ввода номера лицензии. Его необходимо ввести, если она была приобретена, или пропустить, выбрав деморежим.

Существует несколько систем создания криптографической защиты данных от разных производителей. Они, как и подписи, могут быть встроены в носитель, а могут устанавливаться в виде утилиты на рабочий компьютер.

Криптопровайдеры имеют бесплатные версии и платные с демо периодом. Между собой они различаются функциональными возможностями. Среди них:

  • шифрование, расшифровывание, просмотр данных;
  • создание, добавление и заверение ЭЦП;
  • генерация штампов времени;
  • поддержка дополнительного ПО, например других криптопровайдеров, в том числе иностранных производителей.

Все программы имеют стандартный способ инсталляции и интуитивно понятный интерфейс. Однако, если вы испытываете сложности с установкой, специалисты компании ГК «Астрал» помогут решить ваши проблемы. Среди предоставляемых услуг есть удаленная настройка‎ «КриптоАРМ» для пользователей «1С-ЭТП» и «Астрал-ЭТ».

Электронная подпись (ЭП, ранее электронная цифровая подпись

Электронная подпись — информация в электронной форме, которая присоединена к другой информации в электронной форме (подписываемой информации) или иным образом связана с такой информацией и которая используется для определения лица, подписывающего информацию;

Источник — Федеральный закон N 63-ФЗ «Об электронной подписи».

[Электронная] цифровая подпись (digital signature): Строка бит, полученная в результате процесса формирования подписи. Данная строка имеет внутреннюю структуру, зависящую от конкретного механизма формирования подписи.

Источник – ГОСТ Р 34.10-2001. Информационная технология. Криптографическая защита информации. Процессы формирования и проверки электронной цифровой подписи.

Общая суть электронной подписи заключается в следующем. С помощью криптографической хэш-функции на основании документа вычисляется относительно короткая строка символов фиксированной длины (хэш). Затем этот хэш шифруется закрытым ключом владельца — результатом является подпись документа. Подпись прикладывается к документу, таким образом получается подписанный документ. Лицо, желающее установить подлинность документа, расшифровывает подпись открытым ключом владельца, а также вычисляет хэш документа. Документ считается подлинным, если вычисленный по документу хэш совпадает с расшифрованным из подписи, в противном случае документ является подделанным.

Принципы использования электронной подписи:

Принципами использования электронной подписи являются:

●    право участников электронного взаимодействия использовать электронную подпись любого вида по своему усмотрению, если требование об использовании конкретного вида электронной подписи в соответствии с целями ее использования не предусмотрено федеральными законами или принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами либо соглашением между участниками электронного взаимодействия; 

●    возможность использования участниками электронного взаимодействия по своему усмотрению любой информационной технологии и (или) технических средств, позволяющих выполнить требования Федерального закона №63 «Об электронной подписи» применительно к использованию конкретных видов электронных подписей;

●    недопустимость признания электронной подписи и (или) подписанного ею электронного документа не имеющими юридической силы только на основании того, что такая электронная подпись создана не собственноручно, а с использованием средств электронной подписи для автоматического создания и (или) автоматической проверки электронных подписей в информационной системе.

Виды электронных подписей:

Видами электронных подписей, отношения в области использования которых регулируются Федеральным законом №63 «Об электронной подписи», являются простая электронная подпись и усиленная электронная подпись. Различаются усиленная неквалифицированная электронная подпись (далее — неквалифицированная электронная подпись) и усиленная квалифицированная электронная подпись (далее — квалифицированная электронная подпись).

 1.  Простой электронной подписью является электронная подпись, которая посредством использования кодов, паролей или иных средств подтверждает факт формирования электронной подписи определенным лицом.

 2.  Неквалифицированной электронной подписью является электронная подпись, которая:

●    получена в результате криптографического преобразования информации с использованием ключа электронной подписи;

●    позволяет определить лицо, подписавшее электронный документ;

●    позволяет обнаружить факт внесения изменений в электронный документ после момента его подписания;

●    создается с использованием средств электронной подписи.

 3.  Квалифицированной электронной подписью является электронная подпись, которая соответствует всем признакам неквалифицированной электронной подписи и следующим дополнительным признакам:

●    ключ проверки электронной подписи указан в квалифицированном сертификате;

●    для создания и проверки электронной подписи используются средства электронной подписи, получившие подтверждение соответствия требованиям, установленным в соответствии с Федеральным законом №63 «Об электронной подписи».

При использовании неквалифицированной электронной подписи сертификат ключа проверки электронной подписи может не создаваться, если соответствие электронной подписи признакам неквалифицированной электронной подписи, установленным настоящим Федеральным законом, может быть обеспечено без использования сертификата ключа проверки электронной подписи.

Условия признания электронных документов, подписанных электронной подписью, равнозначными документам на бумажном носителе, подписанным собственноручной подписью:

 1.  Информация в электронной форме, подписанная квалифицированной электронной подписью, признается электронным документом, равнозначным документу на бумажном носителе, подписанному собственноручной подписью, кроме случая, если федеральными законами или принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами установлено требование о необходимости составления документа исключительно на бумажном носителе. 

 2.  Информация в электронной форме, подписанная простой электронной подписью или неквалифицированной электронной подписью, признается электронным документом, равнозначным документу на бумажном носителе, подписанному собственноручной подписью, в случаях, установленных федеральными законами, принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами или соглашением между участниками электронного взаимодействия. Нормативные правовые акты и соглашения между участниками электронного взаимодействия, устанавливающие случаи признания электронных документов, подписанных неквалифицированной электронной подписью, равнозначными документам на бумажных носителях, подписанным собственноручной подписью, должны предусматривать порядок проверки электронной подписи. Нормативные правовые акты и соглашения между участниками электронного взаимодействия, устанавливающие случаи признания электронных документов, подписанных простой электронной подписью, равнозначными документам на бумажных носителях, подписанным собственноручной подписью, должны соответствовать требованиям статьи 9 настоящего Федерального закона. 

 3.  Если в соответствии с федеральными законами, принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами или обычаем делового оборота документ должен быть заверен печатью, электронный документ, подписанный усиленной электронной подписью и признаваемый равнозначным документу на бумажном носителе, подписанному собственноручной подписью, признается равнозначным документу на бумажном носителе, подписанному собственноручной подписью и заверенному печатью. Федеральными законами, принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами или соглашением между участниками электронного взаимодействия могут быть предусмотрены дополнительные требования к электронному документу в целях признания его равнозначным документу на бумажном носителе, заверенному печатью

 4.  Одной электронной подписью могут быть подписаны несколько связанных между собой электронных документов (пакет электронных документов). При подписании электронной подписью пакета электронных документов каждый из электронных документов, входящих в этот пакет, считается подписанным электронной подписью того вида, которой подписан пакет электронных документов.

Признание электронных подписей, созданных в соответствии с нормами иностранного права и международными стандартами:

●    Электронные подписи, созданные в соответствии с нормами права иностранного государства и международными стандартами, в Российской Федерации признаются электронными подписями того вида, признакам которого они соответствуют на основании настоящего Федерального закона.

●    Электронная подпись и подписанный ею электронный документ не могут считаться не имеющими юридической силы только на том основании, что сертификат ключа проверки электронной подписи выдан в соответствии с нормами иностранного права.

Подробнее читайте материалы рубрики Электронная подпись.

Синдром Элерса-Данлоса у детей | Риск, диагностика и лечение

Диагностика и типы EDS

Существует несколько типов ЭЦП. Хотя некоторые симптомы одинаковы, каждый тип EDS отличается.

Если вы считаете, что у вас или кого-то из ваших знакомых может быть какой-либо тип EDS, обратитесь к врачу, который лечит пациентов с заболеваниями соединительной ткани.

Три наиболее распространенных типа ЭЦП:

  • Гипермобильный
  • классический
  • Сосудистые
Гипермобильный EDS

Люди с гипермобильным типом EDS (hEDS, ранее известная как EDS III) будут иметь очень свободные суставы и мягкую, бархатистую кожу.Самая распространенная форма EDS — это hEDS.

Общие симптомы включают:

  • Вывих или расслоение сустава (так называемый подвывих) при легкой травме.
  • Боль, которая сначала проявляется как «боль роста» у маленьких детей, но может стать более распространенной и хронической у подростков и пожилых людей. Боль вызвана общей нестабильностью суставов.
  • Для заживления кожных ран может потребоваться больше времени. Иногда хирургические швы не удерживают рану закрытой. Шрамы могут растягиваться и расширяться.Часто возникают растяжки.
  • Легкие синяки, кровотечения из носа и обильные месячные могут быть обычным явлением без нарушения свертываемости крови.
  • Могут быть проблемы с зубами, такие как высокое небо с скученностью зубов, плохая эмаль, много кариеса, опускание десен, кровоточивость десен, заболевание десен.
  • Боль и вывих челюсти — обычное явление. Это может привести к заболеваниям височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС).
  • Возможна дизавтономия. Симптомы этого включают головокружение, обморок или «затемнение» при вставании, учащенное сердцебиение, проблемы с желудочно-кишечным трактом, такие как синдром раздраженного кишечника (СРК) и гастропарез, а также проблемы со сном.
  • Частые головные боли

Диагностика HEDS:

Не существует генетического теста на hEDS. Диагноз ставится на основании медицинского осмотра и истории болезни / семейного анамнеза. Крайне важно, чтобы вы нашли врача, имеющего опыт лечения hEDS.

Классический EDS

Второй по распространенности тип EDS — классический тип (ранее известный как EDS типа I и II).

Общие симптомы включают:

  • Свободные соединения
  • Очень эластичная и мягкая кожа, легко рвущаяся
  • Рубцы тонкие, как бумага
  • Плохое заживление ран
  • Хронический ушиб и рубцевание голеней
  • Определенные проблемы с сердцем (пролапс митрального клапана, увеличенный корень аорты)

Диагностика классической ЭЦП:

Диагноз классической СЭД может быть поставлен на основании клинических данных.Существует генетическое тестирование классических EDS (чаще всего проводится на образце крови), но вероятность того, что у людей с чертами классической EDS будет обнаружено изменение в одном из этих генов, составляет всего около 50 процентов. Известно, что два гена коллагена вызывают классический EDS: COL5A1 и COL5A2 . Вам нужно только изменить одну копию одного из этих генов, чтобы получить классический EDS.

Сосудистый EDS

EDS сосудов встречается довольно редко и является наиболее тяжелым типом EDS.Этот тип EDS сильно отличается от hEDS и классических EDS. Врач, знакомый с EDS, чаще всего может определить на основании медицинского осмотра и анамнеза, есть ли у кого-то сосудистые EDS.

Общие симптомы включают:

  • Высокий риск опасного для жизни разрыва кишечника, матки или артерий среднего размера. Может случиться инсульт и разрыв матки после родов.
  • Очень рыхлые мелкие суставы (пальцы), но чаще всего не крупные суставы (колени, локти, бедра, плечи)
  • Отчетливый вид лица с тонким носом, тонкими губами и впалыми щеками
  • Тонкая «прозрачная» кожа, где кровеносные сосуды видны прямо под кожей в нетипичных областях.
  • Нормальное образование рубца
  • Кожа, на которой легко появляются синяки.Это может привести к образованию коричневых отложений железа на коже.

Постановка диагноза по сосудистой ЭДС:

Диагноз сосудистой EDS ставится на основании клинического обследования, семейного анамнеза и наличия изменений в одной копии гена COL3A1 . Существует генетическое тестирование сосудистых EDS (чаще всего проводится на образце крови). Вероятность того, что у людей с признаками СЭД сосудов будет обнаружено при тестировании, составляет более 95 процентов.

Лечение и менеджмент

Не существует «лекарства» от EDS, но есть методы лечения, которые помогают избавиться от многих симптомов.Поскольку EDS может влиять на людей по-разному, лечение подбирается индивидуально для каждого человека.

Генетика ЭЦП

Большинство типов EDS наследуются по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что вероятность передачи от родителя ребенку составляет 50%. Генетический признак может иметь одинаковое количество самцов и самок. При гипермобильном типе женщины, как правило, имеют больше симптомов, поэтому часто оказывается, что число пострадавших женщин смещается по сравнению с мужчинами. Тип ЭЦП остается неизменным внутри семьи.Все затронутые члены семьи будут иметь ЭЦП одного типа.

Обобщенная гипермобильность суставов (GJH)

У многих людей наблюдаются признаки гипермобильности суставов и боли, но они не соответствуют критериям ни одного из вышеперечисленных типов синдрома Элерса-Данлоса. Это называется генерализованной гипермобильностью суставов. Это затрагивает не менее 10 процентов населения в целом.

Диагностика GJH:

Не существует генетического теста на GJH. Диагноз ставится на основании медицинского осмотра и истории болезни / семейного анамнеза.GJH определяется на основе девятибалльной шкалы, известной как шкала Бейтона. Эта шкала ищет гипермобильность, проверяя девять суставов. Балл дается за каждый сустав, отмеченный как гипермобильный. Подсчет очков представлен ниже:

  • Шесть и старше для детей старше 5 лет и подростков
  • Пять и более для взрослых мужчин и женщин до 50 лет
  • Четыре и более для мужчин и женщин старше 50 лет

Некоторые пациенты с GJH (около одного процента от общей популяции) со временем будут соответствовать критериям синдрома Элерса-Данлоса, гипермобильного типа (hEDS).(См. Больше о hEDS выше в разделе «Диагностика и типы».) Не всегда можно сказать, у каких детей с GJH однажды разовьется hEDS.

Если у вас есть какие-либо из этих симптомов, обратитесь к врачу.

Заболевание соединительной ткани, связанное с аортой | Кардиоваскулярный центр Франкеля

Среди состояний, которые мы лечим в Кардиоваскулярном центре Франкеля Мичиганского университета, являются синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса и синдром Лойса-Дитца, которые представляют собой нарушения соединительной ткани, которые могут повлиять на аорту.Соединительная ткань находится по всему телу и удерживает тело вместе, поддерживая мышцы, связки и кожу, а также помогает контролировать процесс роста тела.

Синдром Марфана

Сердечно-сосудистые проблемы часто встречаются у людей с синдромом Марфана, заболеванием, которое может возникать в самых разных частях тела. Девять из десяти человек с синдромом Марфана испытывают сердечно-сосудистые проблемы, наиболее серьезным осложнением которых является увеличение аорты. Расширение аорты и аневризмы аорты — распространенные проблемы, которые могут привести к расслоению (разрыву) или разрыву аорты, при этом наиболее частым поражением является корень аорты (ближайший к сердцу сегмент аорты).

Синдром Элерса-Данлоса

Люди с синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) имеют дефект соединительной ткани, из-за чего у них хрупкая кожа и нестабильные суставы. Это результат дефектного коллагена, который действует как «клей» в организме, добавляя прочности и эластичности соединительной ткани. EDS сосудистого типа может вызывать аневризмы, расслоение артерий и псевдоаневризмы («ложные» аневризмы), и хотя формирование аневризмы при EDS относительно редко, разрыв аневризмы непредсказуем.Расслоение аорты может вызвать боль и нарушить приток крови к конечностям или внутренним органам. Псевдоаневризмы — это ограниченный разрыв кровеносного сосуда.

Синдром Лойса-Дитца

Среди четырех основных характеристик, обычно наблюдаемых у людей с синдромом Лойса-Дитца, являются аневризмы, видимые с помощью методов визуализации. Чаще всего они обнаруживаются в корне аорты (основание артерии, ведущей от сердца), но их можно увидеть и в других артериях по всему телу.

Исследования открывают новые возможности лечения болезни аорты

Мы продолжаем искать новые методы лечения заболеваний аорты.В Мичиганском университете находится Международный регистр расслоения аорты и несколько исследовательских лабораторий, изучающих молекулярную и генетическую этиологию заболеваний аорты. Благодаря участию пациентов и исследованиям мы помогаем продвигать лучшие варианты лечения всех типов заболеваний аорты.

Назначить встречу

Чтобы записаться на прием, чтобы обсудить вашу потребность в лечении заболевания соединительной ткани аорты, такого как синдромы Марфана, Элерса-Данлоса или Лойса-Дитца, позвоните в Кардиоваскулярный центр Франкеля Мичиганского университета по бесплатному телефону 888-287-1082 или напишите нам в CVCCallCtr @ med.umich.edu. Посетите нашу страницу «Назначить встречу», чтобы узнать, чего ожидать, когда вы позвоните нам.

Синдром Элерса-Данлоса | Симптомы, диагностика и лечение

Что такое синдромы Элерса-Данлоса?

Синдромы Элерса-Данлоса (СЭД) — это группа состояний, которые обычно (хотя и не всегда) передаются по наследству от родителей. Люди с EDS имеют проблемы с образованием и структурой соединительной ткани в организме. Соединительная ткань — особенно важный компонент кожи, мышц и связок, кровеносных сосудов и сердечных клапанов.

Хотя симптомы EDS могут быть легкими и недиагностированными, для некоторых людей с EDS симптомы могут быть серьезными, изменяющими жизнь и даже опасными для жизни.

Большинство форм EDS поражают кожу (которая может быть необычно эластичной, а иногда и хрупкой) и суставы, которые могут быть «двусуставными» (гипермобильными). Многие типы также вызывают общие симптомы, такие как усталость, общая боль и плохой сон. Некоторые влияют на другие части тела, включая кровеносные сосуды, пищеварительную систему, глаза, зубы и сердечные клапаны.

Что вызывает синдромы Элерса-Данлоса?

Синдромы — это генетические состояния. Гены, вызывающие большинство типов EDS, четко идентифицированы и могут быть проверены. Однако наиболее распространенная форма EDS, гипермобильность EDS (hEDS), является исключением из этого правила, поскольку ген, вызывающий ее, еще не идентифицирован.

В некоторых случаях дефектный ген унаследован от пораженного родителя. Однако человек также может пострадать, если в гене есть новая мутация.В этом случае EDS может возникать у людей, не страдающих этим заболеванием в семье.

Наиболее распространенные типы EDS показывают аутосомно-доминантное наследование, то есть, если у вас есть один дефектный ген от одного из ваших родителей, у вас будет заболевание (и у вашего родителя также будет это заболевание). Более редкие типы EDS показывают аутосомно-рецессивное наследование.

Синдром Элерса-Данлоса или синдромы?

До недавнего времени название «синдром Элерса-Данлоса» использовалось для описания всех форм этого состояния.Однако существует множество различных типов EDS, поэтому было сочтено, что это не один синдром, а множество. Поэтому EDS теперь называют «синдромами Элерса-Данлоса».

Насколько распространены синдромы Элерса-Данлоса?

Подсчитано, что EDS может произойти от 1 из 5 000 до 1 из 250 000 рождений.

Каковы симптомы синдрома Элерса-Данлоса?

Симптомы варьируются от легких до очень тяжелых и зависят от типа вашего EDS. Более легкие формы СЭД часто не диагностируются до раннего взросления, поскольку может пройти некоторое время, прежде чем симптомы и признаки станут заметными.Однако более тяжелые типы диагностируются в основном в детстве. Некоторые типы наблюдались так мало раз, что трудно сделать общие выводы о том, какие симптомы для них нормальны. Ниже приведены основные симптомы, наблюдаемые при различных типах EDS.

Изменения суставов

Суставы часто бывают рыхлыми и «двухсочлененными» (гипермобильными), поэтому они имеют больший, чем обычно, диапазон и степень движения.

Синдром Элерса-Данлоса гиперрефлексия пальцев

Петр Должонек, CC BY-SA 4.0, через Wikimedia Commons

Петр Должонек, CC BY-SA 4.0, через Wikimedia Commons

Вывих суставов может легко произойти, и люди с EDS часто могут вернуть свои суставы на место, потому что ткани такие эластичные. Также распространены боли в суставах.

Изменения кожи

При всех типах EDS, кроме сосудистого, кожа кажется мягкой и необычно эластичной.

Гиперэластичная кожа с синдромом Элерса-Данлоса

Whitaker JK, Alexander P, Chau DY, Tint NL, CC BY 2.5, через Wikimedia Commons

Авторы Whitaker JK, Alexander P, Chau DY, Tint NL, CC BY 2.5, через Wikimedia Commons

На рисунке показано, как легко оттянуть кожу вниз и от тела. Когда вы отпускаете, кожа сразу возвращается в нормальное положение.

Многие пораженные люди обнаруживают, что их кожа легко трескается и покрывается синяками, а травмы кожи заживают медленно. Люди с некоторыми типами EDS имеют шрамы, которые обычно становятся широкими и тонкими. Кровеносные сосуды вблизи поверхности кожи могут быть очень хрупкими и легко повреждаются.

Подвижные шишки могут образовываться под кожей людей с EDS, особенно вокруг локтей и колен, а крошечные твердые шишки могут также образовываться вокруг пятки.

При сосудистом типе EDS кожа не растягивается, но может выглядеть слегка прозрачной, так что под кожей видны кровеносные сосуды.

Мышцы и скелет

Мышцы людей со многими формами EDS, как правило, более гибкие и менее сильные, чем у людей без EDS. Это может быть замечено из-за трудностей при ходьбе, например из-за частого падения, или из-за проблем с равновесием.В более тяжелых случаях люди считают полезным использовать палку или инвалидную коляску, чтобы помочь им передвигаться.

Плохой захват и трудности с письмом иногда становятся проблемой. В школе, на кухне и в других местах, где важен захват, могут потребоваться специальные приспособления. Иногда голос легко утомляется при крике, пении или громком разговоре. Обычное явление — легкое утомление мышц.

Люди с EDS более подвержены грыжам в паху и хирургическим рубцам. При некоторых типах EDS может развиться искривление позвоночника (сколиоз).

Усталость и нарушение сна

Усталость, легкое утомление после физической активности (утомляемость) и головокружение очень часто встречаются при многих типах СЭД. Также часто встречаются нарушения сна. EDS может казаться похожим на синдром хронической усталости и / или фибромиалгию и часто ошибочно приниматься за них.

Боль

Распространенная боль или боль в конечностях — общая черта большинства типов EDS. Обычно это ухудшается при выполнении упражнений. У многих пациентов частые головные боли.

Настроение

Трудности с настроением, особенно тревожность, паническое расстройство и депрессия, являются обычными состояниями среди населения в целом, но чаще встречаются у людей с EDS.

Сердце

Дискомфортное ощущение ударов сердца (учащенное сердцебиение) и заметные дополнительные удары — это симптомы, с которыми сталкиваются многие люди, но они чаще встречаются при EDS. Многие люди испытывают головокружение и учащенный пульс, когда они быстро встают.

У некоторых людей с EDS возникают проблемы с сердечными клапанами, особенно с возрастом, и у них может развиться шум.

При редком сосудистом типе EDS могут развиться серьезные осложнения, связанные с кровеносными сосудами, включая аневризмы и разрыв кровеносных сосудов. Этот риск можно снизить с помощью лекарств.

Легкие

Симптомы, подобные астме, могут возникать при некоторых формах EDS, особенно при гипермобильном типе.

Пищеварительная система

Запоры и дивертикулез (при которых имеются выпуклости в стенке толстой кишки) чаще встречаются у людей с EDS. Грыжа диафрагмы и синдром раздраженной чаши также более распространены, чем среди населения в целом, и многие люди с СЭД испытывают «изжогу» (диспепсию).Часто наблюдается тошнота, и люди с EDS более чем обычно предрасположены к укачиванию. Выпадение кишечника (может произойти выпадение прямой кишки) — довольно распространенное явление.

Разрыв кишечника — возможное (редкое) осложнение некоторых редких типов СЭД.

Глаза, уши и зубы

Тиннитус часто встречается при некоторых типах СЭД. У многих людей также бывает головокружение (вертиго).

Некоторые очень редкие типы EDS поражают глаза. Области вокруг зрачков (склера) могут быть синими, а не белыми, а сами глазные яблоки могут быть очень хрупкими.Один редкий подтип также влияет на десны и зубы.

Здоровье детей

У детей с ЭДС часто наблюдается задержка ползания, ходьбы и стояния. Они, как правило, более гибкие, чем обычно. Некоторые редкие типы EDS могут повлиять на рост и вызвать ранние вывихи суставов.

Здоровье женщины

Выпадение матки (матки) чаще встречается при EDS. Пролапс — частое заболевание у женщин, у которых есть дети; тем не менее, это наблюдается в EDS у женщин, у которых не было детей, чаще, чем можно было бы ожидать.

Как синдромы Элерса-Данлоса влияют на беременность?

Проблемы, которые могут возникнуть во время беременности

К ним относятся:

  • Варикозное расширение вен, геморрой и варикоз вульвы.
  • Рефлюкс, который имеет тенденцию к ухудшению: у многих людей с СЭД рефлюкс продолжается, и симптомы могут ухудшаться во время беременности.
  • Отек ног и рук, который часто встречается при беременности, но обычно усиливается при EDS.
  • Синдром запястного канала, который часто встречается при беременности в EDS.
  • Женщины с EDS — могут быть более чем обычно склонны к утреннему недомоганию.
  • Многие люди с EDS регулярно испытывают головные боли, которые, как правило, усиливаются на ранних сроках беременности.
  • У многих людей с EDS шум в ушах возникает из-за нестабильности костей в среднем ухе. Беременность может усугубить это состояние.
  • Женщины с СЭД, которым необходимо защищать суставы на протяжении всей беременности.
  • Женщины с EDS, которые часто испытывают более сильные боли во время беременности, в том числе:
  • Сердцебиение и учащенное сердцебиение, которые могут усилиться во время беременности.
  • Изменения груди, которые случаются у большинства беременных женщин. Эластичная кожа EDS означает, что важна дополнительная поддержка. Люди с EDS более склонны к образованию растяжек.
  • Люди с ЭДС, более склонные к тревоге и депрессии. Это может усугубиться беременностью.

Проблемы, которые могут возникнуть во время родов

К ним относятся:

  • Ранний разрыв воды — преждевременный разрыв плодных оболочек (PROM).
  • Женщины с EDS, которые часто плохо реагируют на лидокаин (используемый при эпидуральной анестезии).Перед родами вам следует обратиться к анестезиологу, чтобы обсудить, какие варианты могут быть вам эффективны.
  • Роды вашего ребенка могут быть быстрыми в EDS, потому что ваши ткани легко «поддаются» и не сопротивляются выталкиванию ребенка наружу. Для вашей акушерки важно, чтобы она была медленной и контролируемой как для вашего ребенка, так и для вас.
  • Ненормальное положение ребенка, которое встречается чаще, так как ребенок не так плотно удерживается вашими тканями, но обычно это не затрудняет роды при EDS.
  • Очень редко и только у пациентов с редкими сосудистыми EDS матка (матка) может разорваться во время родов.

Проблемы, которые могут возникнуть после доставки

К ним относятся:

  • Кровотечение после доставки.
  • Если у вас хрупкая кожа, она более склонна к разрывам и заживление может занять больше времени.
  • Если вам нужны швы, растворимые швы могут рассосаться слишком рано, поэтому рекомендуется наложение шелковых швов.

Как диагностируются синдромы Элерса-Данлоса?

EDS обычно подозревают, потому что у вас типичные симптомы одного из типов.Врач может спросить о близких членах семьи и о любых проблемах, которые у них могли быть с кожей или суставами. При подозрении на заболевание может быть предложено специальное тестирование, включая генетическое тестирование, чтобы определить, какой у вас тип EDS.

Исключением является двуслойный (гипермобильный) EDS (hEDS), наиболее распространенный тип, для которого до сих пор не проводился генетический тест. Диагноз hEDS ставится на основании выявления у вас очень специфического набора симптомов. Это описано ниже в описании hEDS.

Как лечится синдром Элерса-Данлоса?

От EDS нет лекарства. Лечение направлено на защиту кожи и суставов от дальнейшего повреждения, а также на устранение других возникающих симптомов. Для большинства людей с EDS, вообще говоря:

  • Физиотерапия может быть очень полезной для наращивания силы и баланса, а также для поддержки суставов за счет укрепления мышц.
  • «Говорящая терапия», известная как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), часто рекомендуется всем, кто страдает хроническим заболеванием, которое влияет на их жизнь.
  • Пациентам с хрупкой кожей раны в идеале должны зашивать пластический хирург, разбирающийся в EDS, а швы следует оставлять вдвое дольше, чем обычно.
  • Для купирования боли могут потребоваться противовоспалительные таблетки и анальгетики.
  • Аскорбиновая кислота иногда рекомендуется для уменьшения синяков.

Более подробная информация об управлении EDS приведена ниже под описанием каждого типа.

Каковы перспективы синдромов Элерса-Данлоса?

Перспектива (прогноз) варьируется и зависит от того, какой тип ЭЦП у человека.Большинство форм EDS не влияют на продолжительность жизни человека, и люди с более легкими симптомами могут жить своей жизнью без каких-либо ограничений. Однако необходимость защиты кожи и суставов у людей с более выраженными симптомами может ограничивать выбранные человеком виды деятельности — особенно те, которые надеются принять участие в мероприятиях с риском получения физических травм, таких как регби, — и может привести к значительной инвалидности.

Многие люди с EDS имеют более тяжелые симптомы и могут иметь значительные физические недостатки и, следовательно, серьезные ограничения в их жизни.

Если у кого-то есть редкий тип EDS, который поражает кровеносные сосуды (сосудистый тип), существует риск разрыва (разрыва) крупных кровеносных сосудов или внутренних органов и, следовательно, преждевременной смерти.

Тринадцать синдромов Элерса-Данлоса

Классификация EDS по различным типам за последние годы несколько раз менялась. В 2017 году в действующую классификацию были внесены серьезные изменения. Это делит EDS на 13 типов. Они классифицируются по тому, что они хотят испытать и исследовать (их представление), а также по генетическим изменениям, которые их вызывают.

В соответствии с новой классификацией несколько человек, у которых ранее был диагностирован hEDS, могут обнаружить, что их состояние больше не соответствует новым правилам. Люди, у которых уже есть диагноз, должны сохранить свой диагноз, даже если «соответствие» новому определению не идеально.

Гипермобильный синдром Элерса-Данлоса

Это наиболее распространенная форма EDS. Он передается по наследству, но до сих пор ни один ген не был идентифицирован как причина. Это может быть легкое заболевание, которое, вероятно, часто не диагностируется, однако многие люди с hEDS испытывают значительную или даже сильную боль и инвалидность.

Основными симптомами hEDS являются растягивающаяся кожа (которая не хрупкая, но может медленно заживать) и необычно гибкие суставы.

Многие люди с hEDS испытывают усталость, боль и изменения настроения. Симптомы могут включать:

  • Нарушение сна и усталость.
  • Быстрый пульс.
  • Головокружение и обмороки при быстром вставании.
  • Необъяснимые боли в животе, запор и синдром раздраженного кишечника.
  • Склонность к тошноте.
  • Беспокойство, депрессия и панические атаки.
  • Проблемы с мочеиспусканием.
  • Распространенная боль в мышцах и / или конечностях.
  • Головные боли.
  • Выпадение мочевого пузыря, матки (матки) или заднего прохода.

Как диагностируется hEDS?

hEDS может быть довольно сложно диагностировать, поскольку для него нет специального теста. В результате его часто не диагностируют.

Когда симптомы относительно легкие, hEDS может быть похож на синдром доброкачественной гипермобильности суставов (BJHS).Некоторые врачи считают, что эти два состояния могут быть разными степенями одного и того же.

Критерий 1: общая гипермобильность суставов (GJH)
Это определяется врачами с помощью серии тестов на растяжение и сгибание суставов, которые приводят к «шкале Бейтона». GJH диагностируется, если у вас есть балл или 5 или больше (если вы в возрасте до 18 лет), 5 или больше (если вы в возрасте 18-50 лет) и 4 или более (если вы в возрасте старше 50 лет). ). Некоторые врачи также используют «анкету из пяти пунктов», в которой вас спрашивают:

  • Можете ли вы или могли бы вы когда-нибудь положить руки на пол, не сгибая колени?
  • Можете ли вы или могли бы вы когда-нибудь согнуть большой палец, чтобы коснуться предплечья?
  • Могли ли вы в детстве изгибать свое тело в странные формы или раскалывать?
  • В детстве или подростковом возрасте ваше плечо или коленная чашечка вывихивались более одного раза?
  • Считаете ли вы себя «двусварным»?

Ответ «да» на два или более вопросов предполагает, что у вас, вероятно, гипермобильные суставы.

Критерий 2: ДОЛЖНЫ присутствовать два или более из следующих (A-C)

  • A: у вас минимум ПЯТЬ из следующих:
    • Необычно мягкая или бархатистая кожа.
    • Мягкая гиперэластичность кожи.
    • Необъяснимые растяжки.
    • Пьезогенные папулы (маленькие твердые бугорки под кожей) пятки.
    • Рецидивирующая или множественная грыжа живота.
    • Тонкие рубцы минимум в двух местах.
    • Выпадение любого вида без другой причины, например, при родах.
    • Скученность зубов и высокое узкое небо.
    • Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия).
    • Необычно длинные руки.
    • Гибкий митральный (сердечный) клапан.
    • Растянутый аортальный (сердечный) клапан.
  • B: у вашего близкого родственника диагностирована СЭД.
  • C: у вас есть хотя бы одно из следующего:
    • Боль в двух или более конечностях, ежедневно в течение не менее трех месяцев.
    • Распространенная боль в течение ≥3 месяцев.
    • Рецидивирующий вывих сустава или нестабильность.

Критерий 3: все следующее ДОЛЖНО выполняться.

  • Кожа НЕ должна быть необычно хрупкой (это предполагает другие типы EDS).
  • Нет другого медицинского объяснения симптомов.

Некоторые общие симптомы hEDS, такие как усталость и боль в животе, не включены в список симптомов, необходимых для диагностики. Это связано с тем, что они обычно встречаются и во многих других условиях, включая другие виды EDS, поэтому они не помогают конкретно идентифицировать hEDS.

Как осуществляется управление hEDS?

  • Регулярные легкие упражнения и поддержание веса в пределах рекомендуемого диапазона для вашего роста помогут поддерживать форму и стабилизировать суставы с помощью хороших, работающих мышц. Пилатес может быть полезным для поддержания стабильности корпуса и хорошей осанки.
  • Некоторых видов деятельности лучше избегать, чтобы защитить кожу и суставы от травм. Контактные командные виды спорта, такие как регби и футбол, увеличивают риск травм суставов, и лучше выбирать занятия с меньшим риском, такие как теннис или плавание.
  • Некоторым людям полезно обращаться к специалистам по обезболиванию, ревматологии, физиотерапии или трудотерапии.
  • Обезболивающие могут помочь при генерализованных болях.
  • Некоторым пациентам полезны разговорные методы лечения, такие как КПТ.

HEDS — это то же самое, что синдром гипермобильности суставов?

Некоторые врачи считают, что hEDS — более тяжелая форма синдрома гипермобильности, и симптомы, безусловно, частично совпадают. Однако синдром гипермобильности в основном поражает суставы.EDS с большей вероятностью будет диагнозом при наличии сопутствующих, более серьезных состояний, таких как проблемы с сердечным клапаном, пролапс или повторяющиеся вывихи.

Классический синдром Элерса-Данлоса

Классический EDS (cEDS) поражает 1 из 20 000–50 000 человек. Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, что означает, что если вы унаследуете один пораженный ген (подойдет один от любого родителя), то у вас будет это заболевание.

cEDS похож на hEDS, но, кроме того, у пациентов очень хрупкая кожа, которая склонна к расщеплению, особенно на лбу, локтях, коленях и подбородке.Пострадавшие также имеют тенденцию к образованию очень тонких шрамов. У людей также появляется скрученная кожа вокруг суставов, которую можно легко повредить, небольшие подвижные узелки под кожей и легкие синяки. Гибкие мышцы могут быть особенностью, а дети с КЭДС могут медленно стоять и ходить.

cEDS подозревается, если у вас повышенная эластичность кожи и тонкие рубцы, ПЛЮС гипермобильность суставов. Другие возможные эффекты cEDS включают усталость, плохой сон, боли в животе и пролапс. Иногда возникают проблемы с сердечными клапанами, которые могут стать вялыми, вызывая шум в сердце.

Управление cEDS

Основным отличием управления cEDS от hEDS является необходимость защиты хрупкой кожи. Важными вещами являются:

  • Защита кожи для минимизации травм с помощью одежды и, при необходимости, защитных прокладок и шлемов.
  • Если у вас есть травма, которую необходимо наложить, это должен сделать пластический хирург. Швы необходимо оставлять на месте дольше, чем обычно, а раны нуждаются в дополнительной поддержке с помощью стрипов Steri-strips® или перевязки.
  • Детям с cEDS необходимо найти баланс между ограничениями и рисками. Контактные виды спорта, такие как регби, хоккей, бокс и боевые искусства, а также высокоэффективные занятия, такие как прыжки на батуте, сопряжены с высоким риском травм, и их, возможно, следует избегать. Физические нагрузки с меньшим воздействием, такие как бадминтон, настольный теннис, боулинг и плавание, являются лучшими альтернативами.
  • Уместны регулярные легкие упражнения. Усталость и боли в суставах могут быть частью cEDS, и регулярные легкие упражнения помогают уменьшить эти эффекты.
  • Взрослые с cEDS могут найти пилатес полезным для развития силы и защиты суставов.
  • Физиотерапия полезна, когда гипермобильность суставов приводит к смещению суставов.
  • Трудотерапия может предложить вспомогательные средства в повседневной жизни и дать рекомендации по кардиостимуляции, чтобы избежать сильной усталости, которая может возникнуть после периода чрезмерной активности.
  • Существуют некоторые повышенные риски во время беременности, которые обсуждаются в отдельном разделе «Как синдромы Элерса-Данлоса влияют на беременность?» Выше.

Классический синдром Элерса-Данлоса

Это также называется синдромом Элерса-Данлоса с дефицитом тенасцина-X (clEDS).

Это очень редкое состояние похоже на cEDS, за исключением того, что у пораженных людей не остается широких шрамов. Это аутосомно-рецессивный ген, а это означает, что для того, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у каждого из родителей есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания. Если у каждого из них есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет clEDS.

Другими особенностями clEDS, которые реже встречаются при других типах EDS, являются длинные тонкие пальцы, «плоскостопие», опухшие ноги, синдромы сдавления нервов (например, синдром запястного канала), дивертикулярная болезнь и истощение мышцы рук и ног.

Управление clEDS

Управление clEDS аналогично cEDS, описанному выше. Особо рекомендуется избегать курения.

Сосудистый синдром Элерса-Данлоса

Сосудистый EDS (vEDS) является наиболее серьезной формой EDS.Им страдает примерно 1 человек из 50 000–200 000.

vEDS имеет аутосомно-доминантное наследование, поэтому только одна копия дефектного гена от любого из родителей вызовет состояние. Человек также может пострадать, если в гене есть новая мутация, и поэтому vEDS может возникать у людей, не страдающих этим заболеванием в семье.

Основным фактором риска для лица с vEDS является утечка или разрыв (разрыв) средних / крупных артерий. Также существует небольшой риск разрыва толстой кишки (толстой кишки) и матки (матки) во время родов и спонтанного пневмоторакса (вызванного появлением воздушного пространства в легких).Это опасные для жизни эффекты, которые обычно возникают в молодом зрелом возрасте, что затрудняет постановку этого диагноза.

Другие особенности vEDS включают раннее варикозное расширение вен, преждевременное старение кожи на руках и ногах, а также тонкие, истонченные волосы, острие и истончение роговицы (прозрачной передней части глаза), а также характерный внешний вид лица с маленькими или отсутствующими мочки ушей.

Управление vEDS

Лечение лекарством под названием целипролол значительно снижает риск разрыва артерии.Также может быть возможно восстановить кровеносные сосуды с риском разрыва, прежде чем они это сделают. Это очень специализированная область.

Пациенты VEDS должны носить браслет, ожерелье или аналогичный браслет с предупреждением о состоянии здоровья. Национальная диагностическая служба EDS подготовила лист медицинских предупреждений с информацией, которая может потребоваться в случае возникновения чрезвычайной ситуации. Лучше избегать инвазивных тестов или инвазивного лечения, за исключением случаев крайней необходимости, из-за риска повреждения кожи и кровеносных сосудов.

Сердечно-клапанный синдром Элерса-Данлоса

Сердечно-клапанный EDS (cvEDS) вызывает проблемы с сердечными клапанами в дополнение к другим симптомам, подобным clEDS.Это редкое заболевание, и для того, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. (Если у каждого из них есть только один дефектный ген, то, как правило, у них НЕ будет cvEDS.)

Управление такое же, как и в случае cEDS, но с регулярным сканированием сердца и мониторингом, поскольку сердечные клапаны могут нуждаться в ремонте или замене.

Артрохалазия Синдром Элерса-Данлоса

Артрохалазия EDS (AEDS) — очень редкий, тяжелый тип EDS, при котором суставы очень, очень расслаблены, чем должны быть.Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у каждого из родителей есть только один дефектный ген, то у них, как правило, НЕ будет этого заболевания. Обычно диагноз ставится вскоре после рождения, так как дети рождаются с двумя вывихами бедер. У них также, как правило, довольно слабые, гибкие мышцы и особенно эластичная дряблая кожа. Было описано всего около 30 случаев.

Помимо серьезных проблем с суставами, у пораженных людей также хрупкая кожа и, иногда, склонность к искривлению позвоночника.

Ведение ЭДС

Самой важной проблемой для детей с ЭДС является ранний вывих бедра, так как он серьезно влияет на подвижность. Большинство обычных хирургических методов лечения этого состояния не работают, поэтому полезно, если диагноз противоэпилептических препаратов ставится до лечения тазобедренных суставов, чтобы в первую очередь был выбран успешный метод.

Неоднократные вывихи других суставов могут замедлить развитие детей в стоянии и ходьбе. Симптомы хуже всего проявляются в младенчестве и имеют тенденцию улучшаться с возрастом, поэтому некоторым детям удается использовать ортезы (например, скобки и штангенциркули) для облегчения ходьбы в дальнейшем.

Дерматоспараксис Синдром Элерса-Данлоса

Дерматоспараксис EDS (dEDS) — чрезвычайно редкий тип EDS, который описывался всего около 10 раз. У больных людей очень хрупкая, дряблая кожа. Обычно диагностируется в возрасте до 2 лет. Хрупкость, синяки и дряблость кожи очень серьезны, но, что удивительно, кожа заживает хорошо. Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у родителя есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания.

Больные дети, как правило, имеют характерный внешний вид лица. У них часто есть другие особенности, наблюдаемые в классических EDS, такие как гипермобильные суставы, грыжи, усталость, «истончение» костей, вялые мышцы, запоры и боли в животе. Они также могут испытывать аномалии зубов, десен и зрения, требующие очков.

Управление dEDS

Управление такое же, как и cEDS. При наличии проблем с зубами и деснами необходимо привлечь стоматолога-специалиста, а при проблемах с глазами — офтальмолога.

Кифосколиотический синдром Элерса-Данлоса

Это редкий тип EDS, описанный всего около 60 раз. Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать кифосколиотический EDS (kEDS), вам необходимо унаследовать один дефектный ген от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у каждого из родителей есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания. Вызывает ухудшающееся (прогрессирующее) искривление позвоночника (кифосколиоз).

Младенцы с kEDS очень гибкие, поздно встают и ходят.Глаза также поражаются и могут иметь тонкую поверхность (склера), которая выглядит слегка синей и может (очень редко) разорваться. У некоторых затронутых детей проблемы со слухом. Другие признаки этого типа EDS включают тонкие кости и длинные тонкие пальцы.

Суставы очень гипермобильны, и могут быть частые вывихи. Кожа может быть эластичной, мягкой и хрупкой, легко образовывать синяки и расширенные атрофические рубцы.

Управление kEDS

Это то же самое, что и для классической EDS, но с особым упором на поддержание роста спины и привлечение специалиста-оптика для ухода за глазами.

Синдром хрупкой роговицы

При этом редком типе EDS передние покровы глаза тоньше и менее прочны, чем обычно, а белок глаза (склера) может казаться синим. Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у родителя есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания.

Люди с синдромом ломкой роговицы, как правило, очень близоруки, и глазное яблоко подвержено риску разрыва.У них также есть типичные черты кожи и суставов классических и гипермобильных типов EDS.

Лечение синдрома ломкой роговицы

Это то же самое, что и cEDS, с дополнительным уходом за глазами.

Спондилодиспластический синдром Элерса-Данлоса

Спондилодиспластический EDS (spEDS) является тяжелым EDS. Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у каждого из родителей есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания.Он особенно отличается низким ростом и слабыми гибкими мускулами. Сгибание конечностей является обычным явлением.

В отличие от других типов, у детей могут быть трудности с обучением. Могут присутствовать некоторые из особенностей EDS, которые влияют на глаза, кости, суставы, кровеносные сосуды или легкие, а также характерный внешний вид лица.

Управление spEDS

Управление включает в себя подходы, используемые в cEDS к коже и суставам, вместе со специальной физиотерапией по мере взросления вашего ребенка, чтобы помочь максимально увеличить рост и прочность костей.Невозможно сделать обобщения о степени трудности обучения и образования, с которой сталкиваются дети, поскольку это заболевание встречается очень редко.

Мышечно-контрактурный синдром Элерса-Данлоса

Мышечно-контрактурный EDS (mcEDS) — это редкий тип EDS, при котором мышцы ног и рук сильно сокращаются и укорачиваются — это называется мышечными контрактурами. Кожа также сильно поражена, она очень эластичная, хрупкая и легко покрывается синяками, с атрофическими рубцами, которые можно увидеть на clEDS. Это также может повлиять на кости, глаза, пищеварительную систему и почки.Как и другие редкие типы, чтобы унаследовать его, вам необходимо унаследовать по одному дефектному гену от КАЖДОГО из ваших родителей. Если у родителя есть только один дефектный ген, у них, как правило, НЕ будет этого заболевания.

Ведение mcEDS

Ведение этого состояния следует схемам, описанным выше для cEDS, с особым вниманием к любым глазным, костным, почечным или пищеварительным симптомам.

Миопатический синдром Элерса-Данлоса

Миопатический EDS (mEDS) — это более мягкий подтип EDS, который вызывает очень гибкие мышцы, которые при рождении могут казаться очень слабо развитыми, но улучшаются с возрастом.Возможно унаследовать mEDS, если затронут только один из ваших родителей, хотя некоторые «версии» mEDS, похоже, требуют, чтобы вы унаследовали дефектный ген от обоих родителей.

Управление mEDS

Управление такое же, как и для других типов, с упором на физиотерапию и укрепление мышц.

Пародонтальный синдром Элерса-Данлоса

Пародонтальный EDS (pEDS) вызывает стоматологические проблемы, особенно воспаление или отсутствие десен и плохое развитие зубов, помимо типичных особенностей cEDS.Это редко, но может быть унаследовано только от одного родителя, поскольку для развития этого состояния нужен только один дефектный ген.

Управление pEDS

Управление pEDS такое же, как и управление hEDS и cEDS, но с дополнительной специализированной стоматологической помощью.

Резюме

EDS — это очень разнообразное заболевание, которое в первую очередь поражает кожу и суставы, но также может поражать многие другие органы. На данный момент классифицировано тринадцать подтипов.

Специального лекарства от EDS не существует, но если симптомы мешают вашей жизни, физиотерапия, легкие упражнения, разговорная терапия и, иногда, обезболивание являются основными методами лечения.

Синдром Элерса-Данлоса. Что такое синдром Элерса-Данлоса?

Синдромы Элерса-Данлоса (СЭД) — это группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся гипермобильностью суставов, повышенной эластичностью кожи и хрупкостью тканей. Существует фенотипическая и генетическая изменчивость среди 13 подтипов EDS [1] .

Большинство типов EDS поражают суставы и кожу, и большинство из них характеризуются повышенной подвижностью суставов. Дополнительные функции различаются в зависимости от типа и включают кожно-слизистые, сосудистые, глазные, психологические и системные проявления.Клинический спектр варьируется от легкой гипермобильности суставов до тяжелой заболеваемости и инвалидности с опасными для жизни (в основном сосудистыми) осложнениями, особенно при сосудистом подтипе.

EDS в прошлом классифицировалась по-разному. В 2017 году была согласована новая классификация с использованием основанных на доказательствах диагностических критериев и переопределения ее как синдромов Элерса-Данлоса с учетом широкого спектра типов и проявлений. Ожидается, что эта классификация будет регулярно пересматриваться [2] .

Королевский колледж врачей общей практики (RCGP) выпустил набор инструментов по синдромам Элерса-Данлоса [3] . Инструментарий, разработанный с помощью EDS UK, направлен на улучшение распознавания, реагирования и управления EDS в первичной медико-санитарной помощи. Он предлагает исчерпывающее руководство по ведению пациентов с СЭД в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, а также указания для дальнейшего направления к специалистам.

Эпидемиология синдромов Элерса-Данлоса

  • В целом, оценочная распространенность EDS составляет от 1: 5 000 до 1: 250 000 рождений [4] .
  • Соотношение пораженных женщин и мужчин составляет около 8: 1.
  • Классический тип встречается у 1 из 20 000–1 из 40 000 человек.
  • Сосудистый тип встречается редко, и оценки распространенности различаются, но считается, что он встречается примерно у 1 из 250 000.
  • Тип артрохалазии и тип кифосколиоза были описаны менее чем у 100 человек во всем мире.
  • Описано всего 10 случаев дерматоспараксиса.

Презентация

[4]

Большинство типов EDS проявляются симптомами, поражающими кожу и суставы.Однако это может повлиять на многие системы. Это зависит от подтипа, но клинические признаки могут включать:

  • Хроническая широко распространенная боль часто встречается у пациентов с EDS [5] .
  • Кожа: кожа различной степени повышенной эластичности и хрупкости, легко образуются синяки, рубцы имеют тенденцию к расширению. Легко может произойти расслоение, особенно на лбу, коленях и локтях.
  • Суставы: дряблость и гипермобильность, плоская стопа. Могут возникать спонтанные вывихи и подвывихи, чаще всего в пальцах, локтях, плечах и надколенниках.Редукция обычно проходит легко, и пациенты часто могут сделать это сами.
  • Сердечно-сосудистая система: головокружение, учащенное сердцебиение, дизавтономия.
  • Иногда возникают аномалии сердечного клапана; в редком подтипе сосудов большой разрыв сосудов опасен для жизни.
  • Кишечник: необъяснимая боль в животе, СРК, запор. При некоторых типах дивертикулы, запоры или разрывы, выпадение прямой кишки. Люди могут быть более чем обычно подвержены тошноте и укачиванию.
  • Со стороны скелетно-мышечной системы: у некоторых типов грыжи, гипотония, задержка моторного развития.При некоторых типах кифосколиоза, зубных аномалий.
  • Глазной: при некоторых типах аномалий глазного яблока и роговицы.
  • Слух: шум в ушах из-за слабой поддержки слуховых косточек.
  • Урогинекология: выпадение шейки матки, акушерские осложнения, особенно утреннее недомогание, ранний разрыв мембраны, ускоренные роды, а также травмы промежности и влагалища. При редком сосудистом типе беременность может привести к разрыву матки.
  • Системные: утомляемость, утомляемость, нарушение сна.Эти симптомы, хотя и не требуются для диагностики, часто являются доминирующими и могут быть изнурительными.
  • Психологические: тревога, депрессия.
  • Стоматология: часто встречается хронический вывих височно-нижнечелюстного сустава.
  • Акушерство: преждевременный разрыв плодных оболочек.

Конкретные шаблоны представления и их серьезность различаются как между подтипами, так и внутри подтипов. Более подробно они описаны ниже.

Исследования

[6]

В случае гипермобильной EDS (hEDS) диагноз обычно ставится на основании клинической картины специалистом, имеющим опыт в данной области.

Молекулярно-генетическое тестирование теперь рекомендуется для окончательного диагноза других подтипов, хотя не все пациенты с конкретным заболеванием демонстрируют связанную мутацию. Также могут быть выполнены анализы дефицита ферментов в результате генетических мутаций.

Ведение

[7]

Более легкие проявления обычно лечатся в основном в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Однако для постановки диагноза необходимо участие специалиста, а мультидисциплинарные бригады могут внести свой вклад в управление симптомами.Тяжелые формы потребуют более интенсивного участия специалиста.

Конкретные стратегии управления подтипами EDS описаны ниже под соответствующим заголовком подтипа. В общих чертах:

  • Физиотерапия может быть очень эффективной. Он должен иметь широкий взгляд на проблемы, с которыми имеет дело пациент. Это важно для детей с гипотонией и полезно для взрослых пациентов с проблемами гипермобильности суставов.
  • Часто рекомендуется когнитивно-поведенческая терапия (КПТ).Пациентам, живущим с хроническими, меняющими жизнь состояниями, такими как EDS, могут помочь разговоры.
  • Облегчение симптомов важно в лечении. С болью следует справляться с помощью анальгетической лестницы, всегда учитывая возможность нейропатической боли.
  • Целипролол — антагонист бета-1-адренорецепторов с действием агониста бета-2-адренорецепторов — использовался для предотвращения расслоений и разрывов артерий у пациентов с сосудистыми EDS.
  • Пациентам с хрупкостью кожи и мягких тканей при заживлении травм следует проявлять особую осторожность (например, накладывать ненатяжные швы на кожу, глубокие двойные швы на другие раны, оставляя швы в два раза дольше обычного).
  • Аскорбиновая кислота иногда рекомендуется для уменьшения риска спонтанных синяков.
  • Необходимо предоставить генетическое консультирование.
  • Хирургическое лечение предназначено для осложнений или неотложных состояний, связанных с сосудистыми или ортопедическими травмами из-за риска плохого заживления ран.

Новая классификация синдромов Элерса-Данлоса

[2]

«Берлинская нозология» 1988 г. распознала 11 подтипов EDS, обозначенных римскими цифрами, на основании клинических данных и способа наследования.В 1998 г. нозология Вильфранша выделила шесть подтипов с описательными названиями на основе клинических критериев. К 2017 году достижения в области генетики вместе с выявлением множества новых подтипов EDS привели к новой классификации и признанию того, что она, вероятно, потребует дальнейшего пересмотра.

Классификация 2017 года выделяет 13 подтипов EDS со значительной клинической вариабельностью внутри них и некоторым клиническим совпадением между ними (и с другими наследственными заболеваниями соединительной ткани (HCTD)).За исключением гипермобильного типа, точный диагноз зависит от генетического тестирования.

9077 COL769 Tenascinular XB 8 907 907 сердечная 8 8 8 9086A 9086A коллаген

5 Дерматоспараксис EDS ARCAD
1 Классический EDS cEDS AD Основные: COL5A1 , COL5A1 Коллаген типа V IO86A
c.934C> T, p. (Arg312Cys)
2 Классический, как EDS clEDS AR TNXB
cvEDS AR COL1A2 (двуаллельные мутации, которые приводят к COL1A2 NMD и отсутствию цепей коллагена про α2 (I)) Коллаген I типа
4 Vascular EDS AD Major: COL3A1 Коллаген III типа
Редко: COL1A1 Коллаген I типа
г.934C> T, p. (Arg312Cys)
c.1720C> T, p. (Arg574Cys)
c.3227C> T, p. (Arg1093Cys)
Hypermobile EDS hEDS AD Неизвестно Неизвестно
6 Arthrochalasia EDS aEDS ​​ AD

5 COL1
AD dEDS AR ADAMTS2 ADAMTS-2
8 Kyphoscoliotic EDS PL1 KEDS AR FKBP14 FKBP22
9 Синдром хрупкой роговицы BCS AR 907 71 ZNF469 ZNF469
PRDM5 PRDM5
10 Spondylodysplastic СЭД spEDS AR B4GALT7 β4GalT7
B3GALT6 β3GalT6
SLC39A13 ZIP13
11 Musculocontractural СЭД mcEDS АР CHST14 D4ST1
DSE DSE
12 Myopath Коллаген типа XII
13 Пародонтальный EDS pEDS AD C1R C1r
9077 C1

Существуют основные и второстепенные клинические критерии для каждого подтипа EDS.Главный критерий присутствует у подавляющего большинства пораженных людей и / или характерен для расстройства. Второстепенный критерий имеет меньшую диагностическую специфичность, но его наличие подтверждает диагноз.

Гипермобильный синдром Элерса-Данлоса

[1, 8]

Это наиболее распространенная форма EDS. Молекулярная основа неизвестна, диагноз — клинический. Степень выраженности hEDS сильно различается, и считается, что большинство случаев остаются недиагностированными. Его проявление заключается в клиническом спектре гипермобильности суставов, который простирается от легкой гипермобильности без других признаков, через гипермобильность с вторичными проявлениями до полного hEDS, отвечающего диагностическим критериям.

Несмотря на подозрение на аутосомно-доминантное наследование, наблюдается неожиданное преобладание женщин в hEDS.

Ранняя диагностика hEDS позволяет контролировать и лечить заболевание. Несмотря на то, что не существует методов лечения, одобренных для лечения hEDS, симптомы hEDS и сопутствующие заболевания можно контролировать с помощью физиотерапии, физических упражнений, изменения образа жизни, приема лекарств и, при необходимости, хирургического вмешательства.

Основными признаками hEDS являются гипермобильность суставов, растягивающаяся (хотя и не хрупкая) кожа, усталость и скелетно-мышечные боли с положительным семейным анамнезом.Хотя тяжесть представленных признаков может быть разной, у многих пациентов с hEDS наблюдаются тяжелые широко распространенные симптомы и хроническая боль.

Выпадение прямой кишки и мочеполовой системы является обычным явлением, также могут возникать аномалии сердечного клапана. Диагностические критерии (приведенные ниже) в некоторой степени описывают состояние, хотя часто заметные признаки усталости, утомляемости и нарушения сна в них не упоминаются. Это не потому, что они не распознаются, а потому, что они не специфичны.

С момента публикации критериев 2017 года диагноз hEDS ставится только у тех, кто соответствует всем критериям 1, 2 и 3, описанным ниже, и должен быть поставлен клиницистом, имеющим опыт работы с EDS. В настоящее время не существует лабораторного теста «золотого стандарта» для подтверждения или опровержения диагноза hEDS.

Критерий 1: общая гипермобильность суставов (GJH)
Основным инструментом для оценки GJH является шкала Бейтона, девятибалльная шкала для оценки гипермобильности [9] .GJH диагностируется по шкале Бейтона; для детей с оценкой больше или равной 6, для взрослых и до 50 лет, с оценкой больше или равной 5, и для мужчин и женщин старше 50 лет, с оценкой больше или равной на 4.

Если оценка Бейтона на один балл ниже порогового значения, а анкета с пятью пунктами (ниже, касающаяся гипермобильности суставов) показывает по крайней мере два положительных пункта, диагноз гипермобильности суставов может быть поставлен:

В балльной анкете задаются следующие вопросы:

  1. Можете ли вы сейчас или могли бы вы когда-нибудь положить руки на пол, не сгибая коленей?
  2. Сможете ли вы сейчас или могли бы вы когда-нибудь согнуть большой палец, чтобы коснуться предплечья?
  3. В детстве вы развлекали друзей, придавая своему телу странные формы, или умели раскалывать?
  4. В детстве или подростковом возрасте у вас неоднократно вывихивались плечо или коленная чашечка?
  5. Считаете ли вы себя «двояковыпуклым»?

Ответ «да» на два или более вопроса предполагает гипермобильность суставов с чувствительностью 80–85% и специфичностью 80–90%.

Шкала Брайтона ранее использовалась для диагностики hEDS. Это модифицированная версия шкалы Бейтона, которая распределяет баллы по основным и второстепенным критериям и требует для диагнозов двух основных критериев, одного основного и двух второстепенных критериев, четырех второстепенных критериев или двух второстепенных критериев и родственника первой степени. поставлен диагноз: hEDS. Будет несколько пациентов, которые соответствуют критериям hEDS в соответствии с предыдущими диагностическими рекомендациями, но не соответствуют критериям диагностики в соответствии с новыми критериями.Они сохранят свой диагноз.

На подвижность суставов могут влиять многие факторы, включая пол, возраст, этническую принадлежность, силовые тренировки, упражнения на растяжку и разминку. Мышечная чрезмерная компенсация, травма и хирургическое вмешательство также могут вызывать гипермобильность или гипомобильность суставов.

Критерий 2: ДОЛЖНЫ присутствовать два или более из следующих (AC)
Признак A : системные проявления более общего заболевания соединительной ткани (всего должно присутствовать ПЯТЬ):

  • Необычно мягкая или бархатистая кожа.
  • Мягкая гиперэластичность кожи.
  • Необъяснимые стрии на спине, паху, бедрах, груди и / или животе у подростков, мужчин или женщин препубертатного возраста, без значительного увеличения или потери жира или веса в анамнезе.
  • Двусторонние пьезогенные папулы пятки.
  • Рецидивирующая или множественная грыжа живота — пупочная, паховая, голеностопная.
  • Атрофическое рубцевание с вовлечением как минимум двух участков и без образования действительно папирусных и / или гемосидерических рубцов, как показано в классической EDS.
  • Выпадение тазового дна, прямой кишки и / или матки у детей, мужчин или нерожавших женщин без известных предрасполагающих заболеваний.
  • Скученность зубов и высокое или узкое небо.
  • Арахнодактилия, как определено в одном или нескольких из следующих пунктов: (i) положительный знак запястья (знак Штейнберга) с обеих сторон; (ii) положительный знак большого пальца (знак Уокера) с обеих сторон.
  • Отношение размаха рычага к высоте ≥1,05.
  • Пролапс митрального клапана (ПМК) легкой или большей степени на основании строгих эхокардиографических критериев.
  • Расширение корня аорты с Z-оценкой> +2.

Признак B : положительный семейный анамнез с одним или несколькими родственниками первой степени родства, независимо отвечающими текущим диагностическим критериям для hEDS.

Признак C : костно-мышечные осложнения (должно быть хотя бы одно):

  • Костно-мышечная боль в двух или более конечностях, повторяющаяся ежедневно в течение не менее трех месяцев
  • Хроническая широко распространенная боль в течение ≥3 месяцев.
  • Рецидивирующий вывих сустава или явная нестабильность сустава при отсутствии травмы (a или b):
    • a: три или более атравматических вывиха в одном суставе или два или более атравматических вывиха в двух разных суставах, возникшие в разное время .
    • b: нестабильность сустава на двух или более участках, не связанная с травмой.

Критерий 3: НЕОБХОДИМО соблюдение всех следующих условий.

  • Нет необычной хрупкости кожи, которая должна побуждать к рассмотрению других типов EDS.
  • Исключение других наследственных и приобретенных заболеваний соединительной ткани, включая аутоиммунные ревматологические состояния.
  • Исключение альтернативных диагнозов, которые могут также включать гипермобильность суставов из-за гипотонии и / или слабости соединительной ткани (например, нервно-мышечные расстройства, другие HCTD, такие как синдром Марфана) и дисплазии скелета.

Многие другие функции описаны в hEDS, но большинство из них недостаточно специфичны или чувствительны, чтобы составлять часть формальных диагностических критериев. К ним относятся:

  • Нарушение сна и утомляемость.
  • Синдром постуральной тахикардии (вызывает учащенное сердцебиение, головокружение и обмороки).
  • Желудочно-кишечные расстройства (необъяснимые боли в животе, СРК, запоры).
  • Беспокойство, депрессия, паническое расстройство.
  • Нарушение функции мочевыводящих путей.
  • Склонность к тошноте.
  • Боль генерализованная.
  • Головные боли.

Эти проявления могут быть более изнурительными, чем симптомы суставов, и часто ухудшают функциональность и качество жизни.

Управление hEDS

  • Рекомендуются регулярные легкие упражнения и поддержание ИМТ в пределах рекомендованного диапазона для поддержания сердечно-сосудистой и мышечной системы, а также для поддержания подвижности и здоровья суставов.
  • Пилатес помогает поддерживать стабильность корпуса и хорошую осанку.
  • Контактные командные виды спорта, такие как регби и футбол, увеличивают риск получения травм, и лучше выбирать занятия с меньшим риском, такие как теннис или плавание.
  • Некоторым людям необходимо направление к специалистам по таким специальностям, как обезболивание, ревматология, физиотерапия или трудотерапия.
  • Периодическая эхокардиография считается целесообразной для поиска «гибкого» митрального клапана или аортальной регургитации.
  • Гипермобильность суставов имеет тенденцию увеличиваться во время беременности, что может привести к дальнейшей нестабильности и боли в суставах.Существует повышенная вероятность преждевременного разрыва плодных оболочек, быстрых родов и тазового предлежания.

Классический синдром Элерса-Данлоса

[2, 6, 8]

Классический EDS (cEDS) поражает 1 из 20 000–50 000 человек. Это аутосомно-доминантное заболевание, которое может быть унаследовано от одного из родителей или может возникнуть в результате новой мутации.

Основная проблема для людей с КЭДС — это обычно хрупкая кожа. Кожа склонна к расщеплению, особенно на лбу, локтях, коленях и подбородке; шрамы часто со временем увеличиваются.Другие кожные осложнения включают псевдоопухоли моллюсков (скрученная кожа вокруг суставов, уязвимая для повреждения), подкожные сфероиды (подвижные узелки под кожей) и легкие синяки. Гипотония мышц у детей с КЭДС может привести к задержке крупномоторного развития. Другие проявления растяжимости тканей включают грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, выпадение заднего прохода в детском возрасте, цервикальную недостаточность и послеоперационные грыжи.

Диагностика cEDS требует гиперрастяжимости кожи и атрофических рубцов ПЛЮС либо GJH, либо, по крайней мере, трех второстепенных критериев.Степень поражения кожи различна.

Основные критерии

  • Повышенная эластичность кожи и атрофические рубцы.
  • GJH.

Незначительные критерии

  • Легкие синяки.
  • Кожица мягкая, рыхлая.
  • Хрупкость кожи (или травматическое расщепление).
  • Псевдоопухоли моллюсков.
  • Подкожные сфероиды.
  • Грыжа (или ее история).
  • Эпиканталовые складки.
  • Осложнения гипермобильности суставов (например, растяжения, подвывих, боль, плоская стопа).
  • Семейный анамнез родственника первой степени родства, отвечающего клиническим критериям.

Наследование обычно аутосомно-доминантное. У большинства пациентов с cEDS есть мутация в одном из генов, кодирующих коллаген V типа, хотя есть и другие редкие варианты. Для постановки окончательного диагноза необходимо молекулярное тестирование.

Управление cEDS

  • Управление хрупкой кожей направлено на защиту кожи, чтобы минимизировать травмы, с помощью одежды и, особенно при занятиях деятельностью, которая сопряжена с риском травм, подходящими защитными прокладками и шлемами.Раны следует зашивать послойно, в идеале пластическим хирургом. Многие больные пациенты будут известны местным бригадам пластических хирургов. Швы необходимо оставлять на месте дольше, чем обычно, а раны нуждаются в дополнительной поддержке с помощью стрипов Steri-strips® или перевязки.
  • Детям с cEDS может потребоваться найти баланс между ограничениями и рисками. Контактные виды спорта, такие как регби, хоккей, бокс и боевые искусства, особенно опасны, и их, возможно, следует избегать. Менее эффективные физические нагрузки, такие как бадминтон, настольный теннис, боулинг и плавание, являются лучшими альтернативами.Вывих суставов может ограничиваться определенными видами деятельности, такими как прыжки на батуте.
  • Уместны регулярные легкие упражнения. Усталость и боли в суставах могут быть особенностями cEDS, и регулярные легкие упражнения помогают уменьшить эти эффекты.
  • Взрослые с cEDS могут получить пользу от пилатеса, чтобы укрепить мышцы кора и защитить суставы.
  • Физиотерапия помогает при значительной гипермобильности суставов.
  • Трудотерапия может предложить средства, облегчающие повседневную жизнь, и дать рекомендации по кардиостимуляции, чтобы избежать феномена «подъема и спада» и крайней усталости, которые могут следовать за периодом чрезмерной активности.
  • Существует повышенный риск разрыва влагалища и промежности во время родов, и для замедления родов требуется особая осторожность.
  • Существует повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов, если у одного из родителей есть cEDS.
  • При cEDS иногда наблюдаются митральная регургитация и (реже) дилатация корня аорты.

Классический синдром Элерса-Данлоса

[8]

Также называемый синдромом Элерса-Данлоса с дефицитом тенасцина-X

Это очень редкое состояние похоже на cEDS (но является аутосомно-рецессивным и не имеет характерных признаков). рубцевание).У некоторых носителей могут быть легкие признаки или симптомы гипермобильности.

Диагностика классических EDS (clEDS) требует всех трех основных критериев И семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-рецессивной передачей. Подтверждающие молекулярные тесты необходимы для постановки окончательного диагноза.

Основные критерии

  • Повышенная эластичность кожи, бархатистая текстура кожи и отсутствие атрофических рубцов.
  • GJH с рецидивирующими вывихами или без них (чаще всего плеча и лодыжки).
  • Кожа легко ушибается / спонтанные экхимозы.

Незначительные критерии

  • Деформации стопы: широкая / пухлая передняя часть стопы, брахидактилия с избыточным кожным покровом; pes planus; вальгусная деформация большого пальца стопы; пьезогенные папулы.
  • Отек голеней при отсутствии сердечной недостаточности.
  • Легкая проксимальная и дистальная мышечная слабость.
  • Аксональная полинейропатия.
  • Атрофия мышц кистей и стоп.
  • Акрогерические руки, молоток (пальцы), клинодактилия, брахидактилия.
  • Выпадение влагалища / матки / прямой кишки.

clEDS вызывается недостатком тенасцина XB (TNXB), который представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся в соединительных тканях, включая кожу, суставы и мышцы, где он связывает коллаген.

Управление clEDS

  • Общество Элерса-Данлоса предлагает пациентам пройти эхокардиограмму для проверки сердечных клапанов и выполнить базовый тест функции легких во взрослом возрасте.
  • Считается, что люди с clEDS могут подвергаться повышенному риску дивертикулита.
  • Хотя всегда важно поддерживать здоровый образ жизни, людям с clEDS особенно рекомендуется избегать курения.

Сердечно-клапанный синдром Элерса-Данлоса

[8]

Сердечно-клапанный EDS (cvEDS) — тяжелый аутосомно-рецессивный EDS, влияющий на коллаген 1 типа, характеризующийся серьезными прогрессирующими сердечно-клапанными проблемами. Диагноз ставится на основании серьезных прогрессирующих сердечно-клапанных проблем и семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-рецессивным наследованием, ПЛЮС еще одного основного критерия или, по крайней мере, двух второстепенных критериев.Подтверждающие молекулярные тесты необходимы для окончательного диагноза.

Основные критерии

  • Тяжелые прогрессирующие сердечно-клапанные проблемы (аортальный клапан, митральный клапан).
  • Поражение кожи: повышенная эластичность кожи, атрофические рубцы, тонкая кожа, легкие синяки.
  • Гипермобильность суставов (общая или ограниченная мелкими суставами).

Незначительные критерии

  • Паховая грыжа.
  • Деформация грудной клетки (особенно экскаваторной).
  • Вывихи суставов.
  • Деформации стопы: плоская стопа, плосковальгусная стопа, вальгусная деформация стопы.

Сосудистый синдром Элерса-Данлоса

[4, 8, 10]

Сосудистый EDS (vEDS) — аутосомно-доминантный EDS, вызванный мутациями в генах, кодирующих коллаген III типа. Некоторые люди с vEDS имеют мутацию de novo и, следовательно, не имеют семейного анамнеза. vEDS встречается редко и, по оценкам, встречается у 1 из 50 000-200 000 человек.

Его последствия часто бывают катастрофическими, включая опасные для жизни случаи оказания неотложной медицинской помощи.ВЭДС не может быть заподозрено, пока внезапная смерть не наступит в молодом возрасте.

Нарушения метаболизма фибриллярного коллагена поражают мягкие соединительные ткани, в результате чего возникают аномалии кожи, суставов, полых органов и кровеносных сосудов.

Основной риск, с которым сталкиваются люди с vEDS, — это опасный для жизни спонтанный разрыв средних / крупных артерий в любом возрасте от среднего подросткового до позднего взрослого возраста. Также распространены артериальные аневризмы и разрыв сигмовидной кишки. Материнская смертность во время беременности составляет 15%.Другие особенности включают раннее варикозное расширение вен, преждевременное старение кожи на руках и ногах и тонкие истонченные волосы.

Из-за хрупкости мягких тканей хирургические и эндоваскулярные вмешательства имеют высокую частоту осложнений.

Диагноз ставится на основании разрыва или расслоения артерии в семейном анамнезе в возрасте до 40 лет, необъяснимого разрыва сигмовидной кишки или спонтанного пневмоторакса при наличии других признаков, согласующихся с vEDS. Тестирование также следует рассматривать при наличии комбинации других «второстепенных» клинических признаков, перечисленных ниже.Диагноз основывается на выявлении причинного варианта в одном аллеле COL3A1.

Основные критерии

  • Семейный анамнез vEDS с документированным причинным вариантом в COL3A1.
  • Разрыв артерии в молодом возрасте.
  • Спонтанная перфорация сигмовидной кишки при отсутствии известной дивертикулярной болезни или другой патологии кишечника.
  • Разрыв матки в третьем триместре при отсутствии предыдущего кесарева сечения и / или тяжелых перинатальных разрывов промежности.
  • Формирование свища каротидно-кавернозного синуса (CCSF) при отсутствии травмы.

Незначительные критерии

  • Синяки без идентифицированной травмы и / или в необычных местах, таких как щеки и спина.
  • Тонкая полупрозрачная кожа с повышенной видимостью вен.
  • Характерный внешний вид лица, иногда называемый «лицом Мадонны», включая уши без лепестков, толстый нос и губы, а также выпуклые глаза.
  • Спонтанный пневмоторакс.
  • Акрогерия.
  • Эквиноварусная косолапость.
  • Врожденный вывих бедра.
  • Гипермобильность мелких суставов.
  • Разрыв сухожилия и мышцы.
  • Кератоконус.
  • Рецессия десны и хрупкость десны.
  • Варикозное расширение вен с ранним началом (младше 30 лет и нерожавшие женщины).

Управление vEDS

vEDS связано с сокращением общей выживаемости из-за риска разрыва артерии. Традиционный подход заключался в консервативном лечении таких осложнений до возникновения угрозы для жизни.

  • Совсем недавно было показано, что лечение бета-блокатором целипрололом приводит к трехкратному снижению артериального разрыва у пациентов с vEDS.
  • Наблюдательные исследования показывают, что плановое хирургическое восстановление кровеносных сосудов с риском разрыва, проводимое в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт лечения заболеваний соединительной ткани, может быть защитным.

Пациенты с vEDS лучше всего управляются многопрофильными командами, имеющими опыт лечения заболеваний соединительной ткани.Они должны носить браслет, ожерелье или подобное. Национальная диагностическая служба EDS подготовила для специалистов лист медицинских предупреждений с информацией, которая может потребоваться в случае возникновения чрезвычайной ситуации. Им следует избегать инвазивных тестов или инвазивного лечения, за исключением случаев крайней необходимости.

Это сложное условие, с которым приходится мириться. Могут потребоваться специальные консультации, чтобы помочь пациентам приспособиться к присущим им рискам.

Артрохалазия Синдром Элерса-Данлоса

[8, 11]

Артрохалазия EDS (aEDS) является аутосомно-доминантной EDS.Это очень редкий, тяжелый подтип, при котором основной особенностью является врожденный двусторонний вывих бедра, а суставы гораздо более рыхлые, чем при гипермобильном типе. Может присутствовать мышечная гипотония и легкие дисморфические признаки. Описано всего около 30 случаев. Диагностика требует этого, вместе с повышенной растяжимостью кожи ИЛИ тяжелым GJH с множественными вывихами / подвывихами, ПЛЮС, по крайней мере, двумя другими второстепенными критериями. Подтверждающее тестирование необходимо для окончательного диагноза.

Основные критерии

  • Врожденный двусторонний вывих бедра.
  • Тяжелый GJH с множественными вывихами / подвывихами.
  • Повышенная эластичность кожи.

Незначительные критерии

  • Гипотония мышц.
  • Кифосколиоз.
  • Рентгенологически легкая остеопения.
  • Хрупкость тканей, включая атрофические рубцы.
  • Кожа легко повреждается.

Редким (но более распространенным, чем aEDS) дифференциальным диагнозом является синдром Ларсена, врожденное заболевание, вызванное дефектом гена, кодирующего филамин B, цитоплазматический белок, важный для цитоскелета.Это вызывает вывих крупных суставов, лицевые аномалии и различные сердечно-сосудистые и ортопедические нарушения.

Лечение aEDS ​​

Несмотря на отсутствие лечебных методов лечения, пренатальная или послеродовая ранняя диагностика и соответствующее раннее вмешательство могут облегчить физический и психологический стресс.

Наиболее важными проблемами для детей с ЭДС являются ортопедические, в частности двусторонний врожденный вывих бедра, поскольку это серьезно влияет на подвижность.Ни стабильная репозиция закрытым методом, таким как шлейка Павлика, ортез или гипсовая повязка, ни оперативные процедуры, затрагивающие только суставную капсулу, как правило, не являются успешными. Остеотомия подвздошной кости с остеотомией бедра или без нее может улучшить стабильность бедра.

Рецидивирующий или стойкий вывих других суставов может вызвать серьезную задержку моторного развития. Общая гипермобильность и мышечная гипотония хуже всего проявляются в младенчестве и имеют тенденцию улучшаться с возрастом, что делает применение ортезов для стабилизации нижних конечностей более успешным в более позднем возрасте.Ортезы могут иногда вызывать повреждение кожи, но если кожные проблемы легкие, использование ортезов для стабилизации коленных, голеностопных и стопных суставов может улучшить двигательное развитие.

Дерматоспараксис Синдром Элерса-Данлоса

[8]

Дерматоспараксис EDS (dEDS) — чрезвычайно редкий аутосомно-рецессивный подтип EDS, который описывался всего около 10 раз. Он характеризуется чрезвычайно хрупкой, дряблой кожей и обычно диагностируется в возрасте до 2 лет. Хрупкость, синяки и дряблость серьезны, но заживление не нарушается.

Диагностика требует крайней хрупкости кожи и характерных черепно-лицевых особенностей, а также одного другого основного критерия или трех второстепенных критериев. Для постановки диагноза необходимо подтверждающее тестирование.

Основные критерии

  • Чрезвычайная хрупкость кожи с врожденными или послеродовыми разрывами кожи.
  • Характерные черепно-лицевые особенности.
  • Избыточная, почти дряблая кожа с чрезмерными кожными складками на запястьях и лодыжках.
  • Повышенная морщинистость ладоней.
  • Сильная склонность к образованию синяков с подкожными гематомами и кровотечениями.
  • Пупочная грыжа.
  • Ограничение послеродового роста.
  • Короткие конечности, кисти и стопы.
  • Перинатальные осложнения из-за хрупкости соединительной ткани.

Второстепенные критерии

  • Кожица мягкая, рыхлая.
  • Повышенная эластичность кожи.
  • Атрофические рубцы.
  • GJH.
  • Висцеральная хрупкость (например, разрыв мочевого пузыря, разрыв диафрагмы, выпадение прямой кишки).
  • Задержка развития моторики.
  • Остеопения.
  • Гирсутизм.
  • Аномалии зубов.
  • Ошибки рефракции (миопия, астигматизм).
  • Косоглазие.

Кифосколиотический синдром Элерса-Данлоса

[8, 12]

Кифосколиотический EDS (kEDS) — редкий аутосомно-рецессивный EDS, который описывался всего около 60 раз. Это вызвано дефицитом лизилгидроксилазы, которая используется в образовании коллагена, и характеризуется прогрессирующим кифосколиозом.Младенцы очень гибкие, с поздними вехами в развитии моторики. Маленьких детей часто обследуют на предмет нервно-мышечных заболеваний из-за тяжести вялости. У детей старшего возраста могут быть трудности с ходьбой. Тонкая конъюнктива с синими склерами (глазами) и гипотония с мышечной слабостью. Роговица может быть меньше обычного — очень редко глобус может разорваться.

Суставы очень гипермобильны и могут быть частыми вывихами. Кожа может быть эластичной, мягкой и хрупкой, легко образовывать синяки и расширенные атрофические рубцы.Сообщалось о хрупкости сосудов.

Диагноз требует врожденной мышечной гипотонии и врожденного или раннего кифосколиоза, а также либо GJH, либо трех второстепенных критериев. Подтверждающее тестирование необходимо для окончательного диагноза.

Основные критерии

  • Врожденная мышечная гипотония.
  • Врожденный или ранний кифосколиоз (прогрессирующий или непрогрессирующий).
  • GJH при вывихах / подвывихах (в частности, плечах, бедрах и коленях).

Незначительные критерии

  • Повышенная эластичность кожи.
  • Кожа легко повреждается.
  • Разрыв / аневризма артерии среднего размера.
  • Остеопения / остеопороз.
  • Синие склеры.
  • Грыжа (пупочная или паховая).
  • Деформация грудной клетки.
  • Марфаноидный габитус.
  • Эквиноварусная косолапость.
  • Ошибки рефракции (миопия, гиперметропия).
  • Хрупкость кожи (легкие синяки, рыхлая кожа, плохое заживление ран), расширенные атрофические рубцы.
  • Хрупкость / разрыв склеры и глаза.
  • Микрокорнея.
  • Дисморфология лица.
  • Врожденное нарушение слуха (нейросенсорное, кондуктивное или смешанное).
  • Фолликулярный гиперкератоз.
  • Атрофия мышц.
  • Дивертикул мочевого пузыря.

Синдром хрупкой роговицы

[8]

Этот аутосомно-рецессивный подтип EDS преимущественно поражает глаз, вызывая тонкую роговицу (которая может разорваться), прогрессирующий кератоконус и кератоглобус, а также синие склеры.Часто встречаются миопия высокой степени и отслоение сетчатки.

Пораженные люди также обычно имеют некоторые черты кожи и суставов классических и гипермобильных типов EDS.

Спондилодиспластический синдром Элерса-Данлоса

[8]

Спондилодиспластический синдром EDS (spEDS) — аутосомно-рецессивный тип EDS, который характеризуется низким ростом и мышечной гипотонией. Сгибание конечностей является обычным явлением.

Это серьезный EDS. В отличие от других типов может быть задержка когнитивного развития.Могут присутствовать особенности глаз, скелета, суставов, сосудов и легких, а также характерные черты лица.

Мышечно-контрактурный синдром Элерса-Данлоса

[8]

Мышечно-контрактурный EDS (mcEDS) — аутосомно-рецессивный тип, характеризующийся тяжелыми мышечными контрактурами, сильной дряблостью кожи, хрупкостью и кровоподтеками, а также атрофическими рубцами. Могут быть особенности скелета, глаз, толстой кишки и почек.

Миопатический синдром Элерса-Данлоса

[8]

Миопатический EDS (mEDS) — это подтип EDS, который может быть аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным.Это вызывает врожденную мышечную гипотонию и / или мышечную атрофию, которая улучшается с возрастом. Возможны контрактуры суставов или гипермобильность.

Пародонтальный синдром Элерса-Данлоса

[8]

Пародонтальный EDS (pEDS) — это аутосомно-доминантный подтип EDS, вызывающий преимущественно стоматологические проблемы. С детства может быть тяжелый и неизлечимый пародонтит и / или отсутствие прикрепленной десны с положительным семейным анамнезом. Часто видны особенности кожи и суставов, типичные для других форм EDS.

Генетическая основа синдрома Элерса-Данлоса

[8, 13]

Мутации в ряде различных генов лежат в основе различных типов EDS. Некоторые из этих генов предоставляют инструкции для строительных блоков коллагена. Другие предоставляют инструкции по созданию белков, которые взаимодействуют с коллагеном.

  • Мутации в гене COL5A1 или COL5A2 вызывают классический тип.
  • Причина типа гипермобильности не установлена, хотя мутации в гене TNXB присутствуют в очень незначительном проценте случаев.
  • Мутации в гене COL3A1 приводят к сосудистому типу.
  • Мутации в гене PLOD1 вызывают тип кифосколиоза.
  • Мутации в генах COL1A1 или COL1A2 вызывают тип артрохалазии.
  • Мутации в гене ADAMTS2 вызывают тип дерматоспараксиса.
  • Другие формы возникают в результате мутаций в других генах; некоторые из них не были идентифицированы. [14] что делает ткань менее пригодной для хирургического вмешательства.
  • Хрупкость кровеносных сосудов может вызвать проблемы во время операции.
  • Заживление ран часто задерживается или неполное.

Ортодонтическая хирургия также осложняется высокой частотой хронического вывиха височно-нижнечелюстного сустава при EDS.

Местные анестетики, артериальные катетеры и центральные венозные катетеры несут более высокий риск образования гематомы у пациентов с EDS.

Хирургия требует осторожного обращения с тканями и после этого более длительной иммобилизации.

Синдромы Элерса-Данлоса и беременность

[14]

Антенатальные проблемы

  • Варикозное расширение вен, геморрой и варикоз вульвы чаще встречаются при EDS.
  • Рефлюкс имеет тенденцию к ухудшению: у многих людей с СЭД рефлюкс продолжается, и симптомы могут ухудшаться во время беременности.
  • Отек часто встречается при беременности, но дополнительная слабость кровеносных сосудов в EDS может усугубить симптомы. Женщины с EDS могут испытывать более раннее начало и более серьезные симптомы синдрома запястного канала.
  • Женщины с EDS могут быть более чем обычно предрасположены к тошноте, рвоте и головокружению. Исследования не показали, что большинство предлагаемых методов лечения являются полезными.
  • Многие люди с СЭД регулярно испытывают головные боли, которые, как правило, усиливаются на ранних сроках беременности.
  • У многих людей с EDS шум в ушах возникает из-за нестабильности костей в среднем ухе. Беременность может усугубить это состояние.
  • Женщинам с EDS необходимо заботиться о защите своих суставов на протяжении всей беременности.Скелетно-мышечные симптомы, которые чаще встречаются во время беременности в EDS, включают:
    • Боль в тазовом поясе (дисфункция лобкового сочленения).
    • Боль в спине.
    • Генерализованная скелетно-мышечная боль. Повышенная слабость в суставах и тканях EDS может привести к возникновению или усилению боли.
  • Проприоцепция часто бывает плохой у людей с СЭД и может привести к потере равновесия во время беременности.
  • Сердцебиение и эктопические сокращения часто встречаются при EDS и могут усиливаться во время беременности.
  • Изменения груди встречаются у большинства беременных. Сверхэластичная кожа у женщины с EDS означает, что важна дополнительная поддержка.
  • Люди с EDS в целом более склонны к образованию растяжек.
  • Люди с EDS имеют повышенную предрасположенность к тревоге и депрессии. Очень важно уделять внимание психическому здоровью во время беременности, чтобы снизить вероятность послеродовой депрессии.

Проблемы во время родов

  • Из-за хрупкости соединительной ткани пациенты с EDS более склонны к предродовому спонтанному разрыву плодных оболочек (SROM), включая преждевременный SROM.Если у ребенка СЭД, увеличивается вероятность предродового разрыва плодных оболочек.
  • У пациенток с ВЭДС беременность может быть опасной. Акушерские осложнения включают риск разрыва матки во время родов, а также кровотечение и разрыв кровеносных сосудов и толстой кишки в послеродовом периоде [6] .
  • Хотя это не совсем понятно, у людей с EDS нередко наблюдается слабый ответ на лидокаин (используемый при эпидуральной анестезии). Следует предложить дородовое обследование анестезиолога.
  • Из-за дисавтономии, очевидной у многих людей с EDS, общие анестетики могут вызвать значительное падение артериального давления.
  • Женщины с EDS более склонны к внезапным родам с сопутствующим риском повреждения тканей.
  • Чаще встречается неправильное положение плода, особенно стойкое затылочно-заднее или даже затылочно-поперечное предлежание. Однако, в то время как женщинам без EDS может быть трудный второй этап с этими представлениями, у женщин с EDS может не быть проблем, и для тех, кто ухаживает за ребенком, важно не переходить слишком рано к родовспоможению.
  • Женщины с EDS могут быть более подвержены послеродовым кровотечениям.
  • Женщины с EDS имеют хрупкую кожу, которая более склонна к разрыву и может занять больше времени для заживления. Во время родов следует проявлять особую осторожность, чтобы не допустить повреждения влагалища и промежности.
  • EDS Заживает кожа дольше, чем нормальная кожа, и рассасывающиеся швы могут рассосаться слишком рано. Для восстановления промежности рекомендуются шелковые швы.

Прогноз при синдромах Элерса-Данлоса

[8]
  • Прогноз зависит от типа и степени тяжести.
  • Продолжительность жизни обычно нормальная, за исключением сосудистого типа.
  • В более легких случаях может не быть серьезного влияния на жизнь, но многие пациенты с EDS имеют значительную или тяжелую инвалидность.
  • В некоторых семьях наблюдается СЭД с высокой распространенностью тяжелых осложнений.

Синдром Элерса-Данлоса: история вопроса, патофизиология, этиология

  • Кастори М., Хаким А. Современный подход к гипермобильности суставов и связанным с ней расстройствам. Curr Opin Педиатр .2017 29 декабря (6): 640-649. [Медлайн].

  • Junkiert-Czarnecka A, Pilarska-Deltow M, Bąk A, Heise M, Haus O. Новые варианты гена COL5A1 среди польских пациентов с синдромом Элерса-Данлоса: анализ девяти случаев. Постэпы Дерматол Алергол . 2019 Февраль 36 (1): 29-33. [Медлайн].

  • Grahame R. Мультисистемная природа и естественное течение синдрома гипермобильности суставов и синдрома Элерса-Данлоса у детей: данные нового исследования противоречат широко распространенным взглядам. Ревматология (Оксфорд) . 2017 декабрь 1. 56 (12): 2048-2049. [Медлайн].

  • Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, Ghali N, Giunta C, Kapferer-Seebacher I, et al. Синдромы Элерса-Данлоса, редкие типы. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2017 Март 175 (1): 70-115. [Медлайн].

  • Byers PH, Belmont J, Black J, De Backer J, Frank M, Jeunemaitre X и др. Диагностика, естественное течение и лечение сосудистого синдрома Элерса-Данлоса. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2017 Март 175 (1): 40-47. [Медлайн].

  • Eder J, Laccone F, Rohrbach M, Giunta C, Aumayr K, Reichel C, et al. Новая мутация COL3A1 при синдроме Элерса-Данлоса типа IV. Опыт Дерматол . 2013 марта 22 (3): 231-4. [Медлайн].

  • Гали Н., Бейкер Д., Брэди А.Ф., Берроуз Н., Черви Е., Силлиерс Д. и др. Атипичные варианты COL3A1 (от глутаминовой кислоты до лизина) вызывают сосудистый синдром Элерса-Данлоса с постоянным фенотипом хрупкости тканей и повышенной эластичности кожи. Генет Мед . 2019 6 марта [Medline].

  • Schwarze U, Atkinson M, Hoffman GG, Greenspan DS, Byers PH. Нулевые аллели гена COL5A1 коллагена V типа являются причиной классических форм синдрома Элерса-Данлоса (типы I и II). Ам Джам Генет . 2000 июн.66 (6): 1757-65. [Медлайн].

  • Bouma P, Cabral WA, Cole WG, Marini JC. Мутация акцептора сплайсинга экзона 14 COL5A1 вызывает функциональный нулевой аллель, гаплонедостаточность альфа 1 (V) и аномальные гетеротипические интерстициальные фибриллы при синдроме Элерса-Данлоса II. Дж Биол Химия . 2001, 20 апреля. 276 (16): 13356-64. [Медлайн].

  • Венструп Р.Дж., Флорер Дж.Б., Виллинг М.С., Джунта С., Штайнманн Б., Янг Ф. и др. Гаплонедостаточность COL5A1 — это общий молекулярный механизм, лежащий в основе классической формы EDS. Ам Джам Генет . 2000 июн.66 (6): 1766-76. [Медлайн].

  • Сан М., Конниццо Б.К., Адамс С.М., Фридман Б.Р., Венструп Р.Дж., Сословски Л.Дж. и др. Нацеленная делеция коллагена V в сухожилиях и связках приводит к классическому фенотипу суставов при синдроме Элерса-Данлоса. Ам Дж. Патол . 2015 май. 185 (5): 1436-47. [Медлайн].

  • Yeowell HN, Walker LC. Мутации в гене лизилгидроксилазы 1, которые приводят к дефициту фермента и клиническому фенотипу синдрома Элерса-Данлоса типа VI. Мол Генет Метаб . 2000 сен-окт. 71 (1-2): 212-24. [Медлайн].

  • Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, et al. Рецессивная форма синдрома Элерса-Данлоса, вызванная дефицитом тенасцина-X. N Engl J Med . 2001, 18 октября. 345 (16): 1167-75. [Медлайн].

  • Boudko SP, Engel J, Okuyama K, Mizuno K, Bächinger HP, Schumacher MA. Кристаллическая структура пептида, содержащего цистиновый узел коллагена III типа человека Gly991-Gly1032, демонстрирует тройную спиральную симметрию как 7/2, так и 10/3. Дж Биол Химия . 2008 21 ноября. 283 (47): 32580-9. [Медлайн].

  • Окамото О., Андо Т., Ватанабэ А., Сато Ф., Мимата Х., Шимада Т. и др. Новая точечная мутация в гене коллагена III типа, приводящая к пропуску экзона 24 в случае синдрома Элерса-Данлоса сосудистого типа. Arch Dermatol Res . 2008 Октябрь 300 (9): 525-9. [Медлайн].

  • Viglio S, Zoppi N, Sangalli A, Gallanti A, Barlati S, Mottes M и др. Способность к заживлению ран в фибробластах EDS может быть восстановлена ​​экзогенным коллагеном V типа. Журнал Научный Мир . 2008 г. 3 октября 8: 956-8. [Медлайн].

  • Кузьмина Н.С., Шипаева Е.В., Семячкина А.Н., Васильева И.М., Коваленко Л.П., Дурнев А.Д. и др. Полиморфизм генов детоксикации и устойчивость клеток к мутагенам у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса. Бык Эксперимент Биол Мед . 2007 ноябрь 144 (5): 717-21. [Медлайн].

  • Мюррей М.Л., Ян М., Фаут С., Байерс PH. Синдром Элерса-Данлоса, связанный с FKBP14: расширение фенотипа с включением сосудистых осложнений. Ам Дж. Мед Генет А . 2014 июл. 164A (7): 1750-5. [Медлайн].

  • Bethea BT, Fitton TP, Alejo DE, Barreiro CJ, Cattaneo SM, Dietz HC, et al. Результаты операций с сохранением аортального клапана: опыт процедур ремоделирования и реимплантации у 65 пациентов. Энн Торак Хирургия . 2004 сентябрь 78 (3): 767-72; обсуждение 767-72. [Медлайн].

  • Ремвиг Л., Флихт Л., Кристенсен К. Б., Юул-Кристенсен Б. Отсутствие консенсуса по тестам и критериям общей гипермобильности суставов, синдром Элерса-Данлоса: гипермобильный тип и синдром гипермобильности суставов. Ам Дж. Мед Генет А . 2014 Март 164A (3): 591-6. [Медлайн].

  • Castori M, Dordoni C, Morlino S, Sperduti I, Ritelli M, Valiante M и др.Спектр кожно-слизистых проявлений у 277 пациентов с синдромом гипермобильности суставов / синдромом Элерса-Данлоса по типу гипермобильности. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2015 Март 169С (1): 43-53. [Медлайн].

  • Шепер М.К., Николсон Л.Л., Адамс Р.Д., Тофтс Л., Пейси В. Естественное течение детей с синдромом гипермобильности суставов и типом гипермобильности Элерса-Данлоса: продольное когортное исследование. Ревматология (Оксфорд) . 18 апреля 2017 г. [Medline].

  • Ясин О.М., Рихани ФБ. Множественные аномалии развития зубов и синдром Элерса-Данлоса типа гипермобильности. J Clin Педиатр Дент . 2006 Лето. 30 (4): 337-41. [Медлайн].

  • Kapferer-Seebacher I, Oakley-Hannibal E, Lepperdinger U, Johnson D, Ghali N, Brady AF, et al. Проспективные клинические исследования детей с пародонтальным синдромом Элерса-Данлоса выявили генерализованное отсутствие прикрепленной десны как патогномоничный признак. Генет Мед . 2021, 23 февраля (2): 316-322. [Медлайн].

  • Кортес-Бретон Бринкманн Дж., Гарсиа-Хиль I, Лобато-Пенья Д.М., Мартинес-Мера С., Суарес-Гарсия М.Дж., Мартинес-Гонсалес Дж. М. и др. Ключевая роль практикующего стоматолога в ранней диагностике пародонтальных синдромов Элерса-Данлоса: редкий случай, связанный с братьями и сестрами. Квинтэссенция Интеллектуальный . 2021. 52 (2): 166-174. [Медлайн].

  • van Bon AC, Kristinsson JO, van Krieken JH, Wanten GJ.Сопутствующий пелиоз селезенки и сосудистый синдром Элерса-Данлоса. Энн Васк Сург . 2009 марта 23 (2): 256.e1-4. [Медлайн].

  • Guala A, Viglio S, Ottinetti A, Angeli G, Canova G, Colombo E, et al. Кожная метапластическая синовиальная киста при синдроме Элерса-Данлоса: отчет о втором случае. Ам Дж. Дерматопатол . 2008 30 февраля (1): 59-61. [Медлайн].

  • Вилисаар Дж., Харикришнан С., Сури М., Константинеску Ч.С. Синдром Элерса-Данлоса и рассеянный склероз: возможная связь. Мультик Склер . 2008 май. 14 (4): 567-70. [Медлайн].

  • Перрино А., Матос М., Маруани А., Мондон К., Мачет Л. [Отсутствие нижней губной или язычной уздечки при синдроме Элерса-Данло: новый диагностический критерий?]. Энн Дерматол Венереол . 2007 ноябрь 134 (11): 859-62. [Медлайн].

  • Баба С.С., Шарма П.К., Део В., Пал С., Сетураман Г., Гупта С.Д. и др. Ассоциация синдрома Элерса-Данлоса и синдрома солитарной язвы прямой кишки. Индийский Дж Гастроэнтерол . 2007 май-июнь. 26 (3): 149-50. [Медлайн].

  • Саваста С., Криспино М., Валли М., Каллигаро А., Замбеллони С., Поггиани С. Субэпендимальные перивентрикулярные гетеротопии у пациента с синдромом Элерса-Данлоса: новый случай. J Детский нейрол . 2007 марта 22 (3): 317-20. [Медлайн].

  • Miles SC, Робинсон PD, Miles JL. Синдром Элерса – Данлоса и нервная анорексия: опасное сочетание ?. Педиатр Дерматол .2007 май-июнь. 24 (3): E1-4. [Медлайн].

  • Кунду А.К., Чаттопадхьяй П., Кунду С., Чоудхури С. Беременность при синдроме Элерса-Данлоса. Дж. Ассошиэйтед врачей Индия . 2006 г., 54 декабря: 938. [Медлайн].

  • Cortini F, Villa C, Marinelli B, Combi R, Pesatori AC, Bassotti A. Понимание основ синдрома Элерса-Данлоса в эпоху секвенирования следующего поколения. Arch Dermatol Res . 2 марта 2019 г. [Medline].

  • Atzinger CL, Meyer RA, Khoury PR, Gao Z, Tinkle BT.Поперечная и продольная оценка дилатации корня аорты и клапанных аномалий при гипермобильном и классическом синдроме Элерса-Данлоса. Дж Педиатр . 2011 Май. 158 (5): 826-830.e1. [Медлайн].

  • Дордони С., Рителли М., Вентурини М., Кьярелли Н., Пеццани Л., Васкелларо А. и др. Рецидивирующий и генерализованный висцероптоз при синдроме Элерса-Данлоса по типу гипермобильности. Ам Дж. Мед Генет А . 2013 май. 161A (5): 1143-7. [Медлайн].

  • Hamonet C, Frédy D, Lefèvre JH, Bourgeois-Gironde S, Zeitoun JD.Повреждение мозга, раскрывающее синдромы Элерса-Данлоса после травмы: отпечаток волокна. Орфанет Дж. Редкий Диск . 2016 22 апреля, 11:45. [Медлайн].

  • Ayoub S, Ghali N, Angwin C, Baker D, Baffini S, Brady AF, et al. Клинические особенности, молекулярные результаты и ведение 12 человек с редким синдромом Элерса-Данлоса артрохалазией. Ам Дж. Мед Генет А . 2020 24 февраля. [Medline].

  • Мальфаит Ф., Франкомано С., Байерс П. и др.Международная классификация синдромов Элерса-Данлоса 2017 года. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2017 Март 175 (1): 8-26. [Медлайн].

  • Castori M, Tinkle B, Levy H, Grahame R, Malfait F, Hakim A. Основа для классификации суставной гипермобильности и связанных состояний. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2017 Март 175 (1): 148-157. [Медлайн].

  • Синибальди Л., Урсини Г., Кастори М. Психопатологические проявления гипермобильности суставов и синдром гипермобильности суставов / синдром Элерса-Данлоса, тип гипермобильности: пересмотрена связь между соединительной тканью и психологическим дистрессом. Ам Дж Мед Генет С Семин Мед Генет . 2015 Март 169С (1): 97-106. [Медлайн].

  • Aalberts JJ, van den Berg MP, Bergman JE, du Marchie Sarvaas GJ, Post JG, van Unen H, et al. Многоликая агрессивная патология аорты: синдром Лойса-Дитца. Neth Heart J . 2008 Сентябрь 16 (9): 299-304. [Медлайн].

  • Синдром (ы) Кастори М. Элерса-Данлоса, имитирующий жестокое обращение с детьми: влияет ли это на клиническую практику ?. Ам Дж. Мед Генет А .2016 5 мая. [Medline].

  • Ritelli M, Morlino S, Giacopuzzi E, Bernardini L, Torres B, Santoro G и др. Распознаваемое системное заболевание соединительной ткани с поликлапанной дистрофией сердца и дисморфизмом, связанным с мутациями TAB2. Клин Генет . 2018 январь 93 (1): 126-133. [Медлайн].

  • Умекодзи А., Фукаи К., Хосоми Н., Исии М., Танака А., Мураками К. и др. Сосудистый тип синдрома Элерса-Данлоса, ассоциированный с легкой формой гемофилии A. Клин Эксперимент Дерматол . 2009 г., 34 (1): 101. [Медлайн].

  • Rombaut L, Malfait F, De Wandele I, Cools A, Thijs Y, De Paepe A и др. Медикаментозное лечение, хирургия и физиотерапия у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса с гипермобильностью. Арч Физ Мед Ребил . 2011 июл.92 (7): 1106-12. [Медлайн].

  • Китагава Т., Мацуи Н., Накайзуми Д. Программа структурированной реабилитации разнонаправленной нестабильности плеча у пациента с синдромом Элерса-Данлоса. Кейс Rep Orthop . 2020. 2020: 8507929. [Медлайн].

  • Reina-Bueno M, Vázquez-Bautista C, Palomo-Toucedo IC, Domínguez-Maldonado G, Castillo-López JM, Munuera-Martínez PV. Изготовленные на заказ ортезы для ног уменьшают боль и усталость у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса. Экспериментальное исследование. Int J Environ Res Public Health . 2020 20 февраля. 17 (4): [Medline].

  • Alkadhi H, Wildermuth S, Desbiolles L, Schertler T, Crook D, Marincek B и др.Сосудистые неотложные состояния грудной клетки после тупой и ятрогенной травмы: многодетекторная рядная компьютерная томография и трехмерная визуализация. Рентгенография . 2004 сентябрь-октябрь. 24 (5): 1239-55. [Медлайн].

  • Monroe GR, Harakalova M, van der Crabben SN, Majoor-Krakauer D, Bertoli-Avella AM, Moll FL, et al. Семейный синдром Элерса-Данлоса с летальными артериальными событиями, вызванными мутацией в COL5A1. Ам Дж. Мед Генет А . 2015 Июнь 167 (6): 1196-203. [Медлайн].

  • Fernández-Alcantud J, López RC, Osado IR, Castro MR.[Управление анестезией при синдроме Элерса-Данлоса сосудистого типа (тип IV)]. Rev Esp Anestesiol Reanim . 2008 май. 55 (5): 312-3. [Медлайн].

  • Jones TL, Ng C. Анестезия при кесаревом сечении у пациента с синдромом Элерса-Данлоса, связанным с синдромом постуральной ортостатической тахикардии. Инт Дж. Обстет Анест . 2008 17 октября (4): 365-9. [Медлайн].

  • Faber P, Craig WL, Duncan JL, Holliday K. Успешное использование рекомбинантного фактора VIIa у пациента с синдромом Элерса-Данлоса сосудистого типа. Acta Anaesthesiol Scand . 2007 Октябрь, 51 (9): 1277-9. [Медлайн].

  • Nourissat G, Vigan M, Hamonet C, Doursounian L, Deranlot J. Диагностика синдрома Элерса-Данлоса после первого вывиха плеча. J Хирургическая установка для плечевого локтя . 2018 27 января (1): 65-69. [Медлайн].

  • границ | Роль клеточной адгезии и динамики цитоскелета в патогенезе синдромов Элерса-Данлоса и нарушений спектра гипермобильности

    Введение

    Синдромы Элерса-Данлоса (СЭД) представляют собой группу наследственных заболеваний соединительной ткани, определяемых наличием трех клинических признаков: гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и хрупкость тканей (Malfait et al., 2017). Состояние названо в честь двух дерматологов, Эдварда Лорица Элерса и Анри-Александра Данлоса, каждый из которых независимо охарактеризовал некоторые из первых клинических описаний EDS в начале 20 века (Parapia and Jackson, 2008). Формальная категоризация подтипов EDS началась в 1960-х годах, и с тех пор было проведено несколько переклассификаций после достижений в нашем понимании молекулярной и генетической основы этих расстройств (таблица 1). В настоящее время показано, что большинство подтипов вызвано мутациями в генах, влияющих на структуру или процессинг коллагена (Malfait et al., 2017). Совсем недавно Международный консорциум по синдромам Элерса-Данлоса предложил обновленные диагностические критерии в 2017 году, которые распознают 13 различных подтипов EDS (Malfait et al., 2017). С момента публикации было выявлено 14 -го подтипа EDS (Blackburn et al., 2018). В то время как предварительные диагнозы могут быть поставлены на основе основных и второстепенных клинических критериев, окончательный диагноз теперь основан на молекулярной идентификации причинного варианта (ов) в соответствующем гене.Исключение составляет гипермобильная форма EDS (hEDS; ранее EDS тип III), которая, несмотря на то, что является наиболее распространенной формой, остается единственным подтипом без идентифицированной отчетливой генетической вариации, и диагноз которой остается только клиническим. Кроме того, важно распознавать связанные расстройства спектра гипермобильности (HSD), которые клинически неотличимы от hEDS, и оба диагноза часто вместе называют hEDS / HSD. HSD — это диагноз, который консорциум EDS планировал выявить у пациентов, демонстрирующих характерные особенности hEDS, т.е.например, гипермобильность суставов, но отсутствуют достаточные клинические доказательства, чтобы продемонстрировать генетическую этиологию их проявления. Разделение этих диагнозов было предназначено для создания более однородной когорты для дальнейшего содействия исследовательским усилиям по выявлению генетических маркеров hEDS, но не дифференцирует пациентов с точки зрения тяжести симптомов или инвалидности (Tinkle et al., 2009; Copetti et al. ., 2019). В совокупности диагностированная распространенность EDS / HSD составляет 1 из 500 (Demmler et al., 2019).

    Таблица 1. Прошлая и настоящая классификации подтипов EDS и их молекулярная основа.

    Наше текущее понимание патогенеза EDS / HSD основано на двух наиболее охарактеризованных подтипах, классической (cEDS) и сосудистой (vEDS) формах, которые являются следствием мутаций в генах, кодирующих минорные белки коллагена, тип V (Symoens et al. , 2012) и III типа (Pepin et al., 2000) соответственно. Мутации либо вызывают гаплонедостаточность, то есть снижение экспрессии белка на 50%, вызванное бессмысленным распадом нежизнеспособного транскрипта РНК (Leistritz et al., 2011; Symoens et al., 2012), или продуцирование структурно дефектной молекулы проколлагена, которая удерживается внутри эндоплазматического ретикулума (Smith et al., 1997; Symoens et al., 2012). Следовательно, в обоих сценариях отсутствие достаточного количества функциональных минорных белков коллагена во внеклеточном матриксе (ЕСМ) затем препятствует их роли в регуляции образования и организации основного коллагена I типа в фибриллы (рис. 1; Liu et al., 1997). ; Wenstrup et al., 2004a, b; D’hondt et al., 2018; Wang et al., 2020). Это нарушает целостность внеклеточного матрикса и считается основной причиной слабости соединительной ткани.

    Рисунок 1. Формирование и функция фибрилл коллагена в соединительной ткани. Фибробласты секретируют молекулы коллагена в ECM, которые соединяются в шахматном порядке, образуя фибриллы коллагена. Эти коллагеновые фибриллы состоят в основном из основного белка коллагена типа I, в то время как второстепенные белки коллагена, такие как тип III и тип V, составляют лишь часть массы фибрилл (Theocharidis and Connelly, 2019).Однако важность этих минорных коллагенов заключается в их роли в регулировании диаметра и организации коллагеновых фибрилл. В примере молекул коллагена типа V присутствие неколлагенового домена, который выступает наружу, создает стерические препятствия при включении в фибриллы коллагена (Wenstrup et al., 2004a). Это ограничивает латеральный рост фибрилл и может также играть роль в регулировании их диаметра (Wenstrup et al., 2004a). Множественные коллагеновые фибриллы вместе образуют коллагеновые волокна, которые обеспечивают прочность на разрыв соединительной ткани.Отсутствие достаточного количества минорных белков коллагена, как в EDS, может привести к плохо сформированным фибриллам коллагена и, в свою очередь, волокнам коллагена (Theocharidis and Connelly, 2019). Специфическая тканевая экспрессия и роли минорных белков коллагена, по-видимому, объясняют характерное представление каждого конкретного подтипа EDS, каждый из которых отличается различным присутствием, проявлением и степенью гипермобильности суставов, гиперрастяжимостью кожи и хрупкостью тканей. Изображение создано с помощью BioRender.com .

    Однако это понятие не находит точного отражения в анализах структуры и организации коллагеновых фибрилл с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) при биопсиях кожи с помощью EDS / HSD, хотя общие аномалии могут быть обнаружены. Эти аномалии включают уменьшенные и неорганизованные коллагеновые пучки с аномальной ориентацией или некруглые поперечные сечения коллагеновых фибрилл, которые описываются как «похожие на цветок», или с переменными диаметрами, как больше, так и меньше, чем обычно можно было бы ожидать (Holbrook and Byers, 1982; Хауссер и Антон-Лампрехт, 1994; Херманн-Ле и Пьерар, 2006).Пациенты с vEDS были охарактеризованы как имеющие фибриллы коллагена, которые меньше и более вариабельны, и с общей пониженной плотностью (Smith et al., 1997), в то время как cEDS ассоциируется с присутствием подобных цветкам коллагеновых фибрилл (Vogel et al., 1979; de Moraes et al., 2000; Bowen et al., 2017; Angwin et al., 2020).

    Тем не менее, эти выводы противоречивы, и их следует считать значительными. Давно замечено, что степень наблюдаемых ультраструктурных изменений не коррелирует с клинической тяжестью (Proske et al., 2006) или презентации (Kobayasi, 2004; Hermanns-Lê et al., 2012). Дальнейшие исследования показали, что пациенты могут не иметь значительных аномалий коллагена, несмотря на клиническую картину и / или подтверждение генетического нарушения. В 2019 году в одном исследовании сообщалось о двух людях с вероятным патогенным вариантом гена COL5A1, которые не имели типичных ожидаемых цветков коллагена (Angwin et al., 2019), что противоречит консенсусу, ранее достигнутому комитетом EDS в 2017 году (Bowen et al. al., 2017). Другое исследование с участием пациентов с vEDS показало, что размер коллагеновых волокон и характеристики пучков не различали между vEDS и контрольными участниками, а также не все участники vEDS имели аномальный диаметр фибрилл (Ong et al., 2012). Совсем недавно более крупное исследование 177 пациентов с EDS показало, что никакое конкретное обнаружение TEM не может быть связано с каким-либо конкретным подтипом EDS (Angwin et al., 2020). Примечательно, что из 177 пациентов с клиническим диагнозом 147 (83%) имели нормальный отчет TEM, а из 24 пациентов с генетическим подтверждением их подтипа 7 (29%) также имели нормальный отчет о биопсии (Angwin et al. ., 2020). Напротив, было продемонстрировано, что клинически здоровые члены семьи и участники контрольной группы также могут иметь те же ультраструктурные аномалии, связанные с EDS, без проявления признаков заболевания соединительной ткани (Kobayasi, 2004; Hermanns-Lê et al., 2012). Таким образом, единственный вывод, который можно сделать из этих коллективных исследований ТЕА, заключается в том, что аномальные результаты биопсии чаще обнаруживаются у пациентов с EDS / HSD (Angwin et al., 2020).

    Эти данные демонстрируют, что, несмотря на классификацию EDS / HSD как нарушение коллагена, выявленные ультраструктурные аномалии коллагена, по-видимому, не являются основными медиаторами аномальных свойств соединительной ткани при этих нарушениях.Следовательно, можно предположить, что другие связанные факторы сильно влияют на свойства соединительной ткани и опосредуют фенотип EDS / HSD. Одним из таких факторов может быть клеточная механика фибробластов, преобладающего типа клеток, населяющих соединительную ткань.

    Роль фибробластов в обеспечении свойств соединительной ткани

    Способность фибробластов непосредственно проявлять силу и влиять на напряжение в окружающей среде имеет большое значение, поскольку она напрямую влияет на вязкоупругие свойства соединительной ткани.Это было продемонстрировано с помощью анализов на сокращение геля (рис. 2) (Dallon and Ehrlich, 2008). Фибробласты, засеянные в изолированные и рекомбинантные коллагеновые гели, генерируют тяговые силы за счет сократимости цитоскелета, которые распространяются по гелевой матрице. Это уплотняет фибриллы коллагена, удаляя воду между фибриллами, что уменьшает объем геля. Предполагается, что сокращение этого геля отражает способность фибробластов сокращать открытую рану, поэтому это используется в качестве типичного модельного анализа для изучения взаимодействий клетка-ECM в контексте заживления ран.

    Рисунок 2. Принципы, лежащие в основе анализа сокращения геля коллагена. Стандартные анализы сжатия геля включают посев фибробластов в раствор коллагенового геля и предоставление суспензии для полимеризации. Свежеполимеризованный гель помещают в среду на установленный период времени и дают ему сжаться. Изменения диаметра геля измеряются до и после, и их можно использовать в качестве параметра для количественной оценки сократимости клеток. Изображение создано с помощью BioRender.com.

    Такие анализы сокращения геля предоставили несколько важных результатов.Во-первых, способность фибробластов значительно сокращать гель демонстрирует, как клеточная механика фибробластов может напрямую влиять на свойства материала окружающей их среды, например соединительная ткань (Delvoye et al., 1991; Eastwood et al., 1994, 1996). Эти анализы также продемонстрировали ключевые клеточные свойства, обеспечивающие сокращение геля. Одним из них является адгезия клеток к коллагену через интегрины, поскольку блокирование опосредованной интегрином адгезии с помощью антител предотвращает сокращение геля (Klein et al., 1991; Скиро и др., 1991; Kelynack et al., 2000). Не менее важен активный цитоскелет, поскольку использование молекулярных ингибиторов, которые мешают полимеризации актиновых филаментов и микротрубочек, отменяет генерацию тягового усилия и снижает напряжение внутри геля (Kolodney and Wysolmerski, 1992; Swierczewski et al., 2016; Giannopoulos et al., 2018). . Вовлечение промежуточных филаментов также было показано в этом процессе, поскольку фибробласты, не содержащие виментина, демонстрируют сниженную способность сокращать гель (Ridge et al., 2016).

    Однако значение этих результатов не только / ограничивается контекстом заживления ран, но и отражает важные процессы, вовлеченные в постоянное поддержание функции соединительной ткани. Было показано, что фибробласты не просто сокращают гель при посеве, но они изменяют свою сократительную способность цитоскелета, чтобы адаптироваться к любым внешним нагрузкам, приложенным для поддержания общего напряжения покоя в окружающей среде (Delvoye et al., 1991; Brown et al. ., 1998; Mizutani et al., 2004; Яннопулос и др., 2018; Золлингер и др., 2018). В самом деле, конкретный уровень напряжения покоя, установленный фибробластами, был описан как «уставка растяжения», а их тенденция активно поддерживать это равновесие — как «гомеостаз напряжения» (Brown et al., 1998). Более того, было показано, что способность поддерживать гомеостаз напряжения не зависит от жесткости окружающей среды и ограничивается только силой нагрузки, а не смещением (Freyman et al., 2002).Это предполагает, что здоровые фибробласты также способны компенсировать материально слабый ECM, регулируя уровень сократительной силы, необходимой для поддержания общих нормальных уровней напряжения в состоянии покоя (Tomasek et al., 2002). Эксперименты с подкожной соединительной тканью мышей также воспроизвели эти результаты в более физиологических условиях. Растяжение образцов соединительной ткани вызвало непропорциональное изменение морфологии фибробластов, которое нельзя было объяснить простым пассивным распространением клеток, но свидетельствовало об активном ответе (Langevin et al., 2005, 2011). Важность активных процессов в обеспечении гомеостаза напряжения была показана, когда индуцирование гибели клеток или ингибирование динамики цитоскелета увеличивало напряжение в соединительной ткани на 60-80% при растяжении (Langevin et al., 2011).

    Эти данные показывают, что механика фибробластов играет важную роль в опосредовании свойств соединительной ткани вне контекста заживления ран. Фибробласты активно изменяют свои сократительные силы в ответ на повседневные механические напряжения и нагрузки с целью поддержания необходимого напряжения, а следовательно, и определения вязкоупругих свойств соединительной ткани.Более того, эти процессы зависят от ключевых процессов клеточной адгезии и динамики цитоскелета. Следовательно, нарушения любого из этих процессов могут влиять на целостность и вязкоупругость соединительной ткани и вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

    В самом деле, дисфункция фибробластов вовлечена в патогенез нескольких других заболеваний соединительной ткани. Фибробласты от пациентов с синдромом гибкого века, нарушением гиперэластичности, поражающим верхнее веко, демонстрируют значительно более высокую уставку растяжения по сравнению с контролем (Ezra et al., 2010). При контрактуре Дюпюитрена, состоянии, затрагивающем лицевую часть руки, фибробласты неспособны должным образом реагировать на механическую нагрузку и проявляют противоположную реакцию большей силы по сравнению с контрольными фибробластами, что также мешает достижению гомеостаза натяжения (Bisson et al. др., 2004, 2009). Особое значение имеют данные пациентов с пролапсом тазовых органов (POP), состоянием ослабленной соединительной ткани, тесно связанным с EDS / HSD (Carley and Schaffer, 2000; Lammers et al., 2012). В статических условиях фибробласты POP в культуре клеток демонстрируют значительно более высокую экспрессию белков цитоскелета актина, α-тубулина и виментина по сравнению с контрольными клетками, что указывает на усиленный механоответ на жесткий субстрат чашки для культивирования (Wang et al. , 2015). Однако в ответ на механическое напряжение фибробласты POP демонстрируют значительное снижение экспрессии актина, в отличие от контрольных клеток, которые увеличивают экспрессию актина в тех же условиях (Wang et al., 2015). Другое исследование также обнаружило, что фибробласты POP задерживают выравнивание своего актинового цитоскелета в направлении силы в ответ на механическое напряжение по сравнению с контрольными клетками (Ruiz-Zapata et al., 2013). Эти данные показывают, что фибробласты POP неспособны эффективно реагировать на механические силы, которые могут даже перегрузить и нарушить целостность цитоскелетной системы. В контексте всей тканевой среды такой сбой будет способствовать ослаблению соединительной ткани, и аналогичные механизмы могут существовать и вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

    Фибробласты EDS / HSD демонстрируют релевантные опосредованные интегрином изменения в клеточной адгезии и организации цитоскелета

    Культивирование фибробластов, полученных из кожных биопсий пациентов с EDS / HSD, выявило несколько важных молекулярных изменений (Zoppi et al., 2018b; Chiarelli et al., 2019), включая измененный профиль экспрессии интегрина, который является общим для основных EDS / Подтипы HSD (Zoppi et al., 2018b). Интегрины представляют собой рецепторы клеточной поверхности, состоящие из одной α и одной субъединицы β, дающие начало 24 уникальным интегринам, которые играют центральную роль в клеточной адгезии, передаче сигналов и выживании клеток (Barczyk et al., 2010). Интегрины опосредуют прикрепление между клеткой и специфическими белками ЕСМ, такими как коллаген или фибронектин (рис. 3). Связывание лиганда ЕСМ обнажает цитоплазматический хвост интегрина, который обеспечивает каркас, позволяющий рекрутировать паксилин, винкулин, талин и другие белки во время образования мультибелковых комплексов, называемых фокальными адгезиями, составляющими сигнальные комплексы (Kanchanawong et al., 2010; Parsons et al., 2010). Они, в свою очередь, регулируют активность ГТФаз семейства Rho, которые действуют как молекулярные переключатели, регулируя нижестоящие процессы передачи сигналов и организацию цитоскелета (Kanchanawong et al., 2010; Parsons et al., 2010). Эти сайты адгезии действуют как сильная якорная точка для актинового цитоскелета, важная для механической обратной связи между клеткой и ECM.

    Рисунок 3. Интегрины служат жизненно важной связью между внутренним цитоскелетом клетки и ECM. Интегрины охватывают мембрану фибробластов с жизненно важными внутриклеточными и внеклеточными доменами. Связывание лиганда ЕСМ (коллагена, фибронектина и т. Д.) С внеклеточным доменом приводит к активации интегрина и конформационным изменениям в его цитоплазматическом хвосте.Это запускает быстрое привлечение адаптерных белков, таких как талин и паксиллин, в цитоплазматический хвост, что, в свою очередь, запускает сигнальный каскад с участием Rho GTPases. Они действуют как молекулярные переключатели, регулирующие полимеризацию актина, и, следовательно, играют важную роль в определении сократимости цитоскелета. Латеральная сборка или «кластеризация» интегринов также происходит при связывании лиганда с образованием мультибелковых комплексов, называемых «очаговые адгезии» на поверхности клетки. Они действуют как сильные точки привязки и опосредуют специфическое прикрепление между клеточным цитоскелетом и ECM. Изображение создано с помощью BioRender.com.

    Профиль интегрина, продемонстрированный в EDS / HSD, включает подавление рецептора коллагена α 2 β 1 интегрина, а также рецептора фибронектина α 5 β 1 интегрина, в то время как рецептора витронектина α v β 3 интегрин вместо этого активируется. В EDS / HSD этот интегрин α v β 3 функционирует как альтернативный рецептор для фибронектина (Zoppi et al., 2018б). Экспрессия этого специфического профиля интегрина называется «переключателем интегрина» (Zoppi et al., 2004, 2018b), который может быть воссоздан в контрольных клетках с функциональным блокированием рецептора α 2 β 1 (Zoppi et al., др., 2004). Это демонстрирует, что отсутствие структурно организованного коллагена в ЕСМ, неспособного взаимодействовать со своим рецептором α 2 β 1 , приводит к измененному профилю экспрессии интегрина. Это, в свою очередь, будет влиять на другие клеточные процессы, которые могут иметь решающее значение в патогенезе EDS / HSD.

    Первым из них является механочувствительность, то есть способность фибробластов ощущать соответствие их среды и штамма, присутствующего в ней (Schwartz, 2010). Этот процесс важен для получения соответствующего ответа цитоскелета на механическое напряжение и требует совместных действий различных интегринов. Исследование, демонстрирующее такое взаимодействие интегринов с различными механочувствительными ролями, показало, что интегрины α 5 β 1 участвуют в генерации силы, тогда как интегрины класса α v опосредуют структурную адаптацию к силам (Schiller et al., 2013). Фибробласты, в которых взаимодействие между интегрином α v β 3 и фибронектином заблокировано, также не смогли почувствовать жесткость фибронектинового матрикса (Jiang et al., 2006). Это предполагает, что переключатель интегрина изменяет механо-чувствительную способность фибробластов EDS / HSD. Действительно, уже есть некоторые признаки того, что этот процесс нарушается в hEDS / HSD. Когда фибробласты hEDS / HSD культивировали на жестком культуральном субстрате, можно было наблюдать избыточные актиновые стрессовые волокна по сравнению с контролем (Zoppi et al., 2018a), однако они отсутствовали в фибробластах hEDS / HSD, которые непосредственно наблюдались в образцах тканей (Celli et al., 2020). Это демонстрирует, что образование чрезмерных стрессовых волокон не является постоянным признаком фибробластов hEDS / HSD, а вместо этого может отражать аберрации механо-чувствительности. Возможно, что этот аномальный ответ цитоскелета имел место только тогда, когда фибробласты прикреплялись к жестким субстратам in vitro , но не тогда, когда они оставались в естественной среде мягких тканей.Такие отклонения механо-чувствительности являются физиологически значимыми, поскольку условия механического напряжения могут временно усилить жесткость среды фибробластов in vivo и, аналогичным образом, вызвать аномальный ответ цитоскелета, который способствует аномальным свойствам соединительной ткани.

    Переключатель интегрина может также нарушать адгезию клетки к ЕСМ, что может иметь решающее значение для целостности ткани. Действительно, аберрантная адгезия уже была продемонстрирована в EDS / HSD. В фибробластах cEDS и vEDS адгезия клетка-ECM, как было показано, опосредуется специфически между интегрином α v β 3 и фибронектином, тогда как контрольные клетки не обнаруживают такой критической зависимости (Zoppi et al., 2008). Сама организация фибронектина нарушена в EDS / HSD, присутствует только в виде редких фибрилл в ECM (Zoppi et al., 2018b), что дополнительно указывает на нарушение взаимодействия клетки с ECM. Сила самих адгезий клетка-ЕСМ также может быть ограничена. Одинарная связь между интегрином α 2 β 1 и коллагеном может противостоять механической силе 160 пН (Niland et al., 2011), тогда как связи между α 5 β 1 и фибронектином начинают разрываться при 30 пН (Kong et al., 2009). Связи между α v β 3 и фибронектином разрываются даже при более низких усилиях (Roca-Cusachs et al., 2009). Это было продемонстрировано в исследовании, в котором адгезия между клетками и покрытыми фибронектином гранулами опосредована либо интегрином α v β 3 , либо α 5 β 1 . После приложения силы 1 нН в течение 100 с клетки, прикрепляющиеся через α v β 3 , полностью отделяются от гранул, тогда как клетки, прикрепляющиеся через интегрин α 5 β 1 , сохраняют адгезию (Roca-Cusachs et al. ., 2009). Такие же различия в силе адгезии наблюдались также, когда стимулировалось кластеризация интегринов (Roca-Cusachs et al., 2009). Предполагается, что эти более слабые связи α v β 3 облегчают обнаружение силы, более легко разрываясь, и, следовательно, их роль заключается в обеспечении механотрансдукции, а не адгезии. Следовательно, эти коллективные находки подтверждают, что переключение интегрина, наряду с дефектной организацией фибронектина, наблюдаемой в EDS / HSD, может продуцировать гораздо более слабые связи между клеткой и ECM.Они могут легче ломаться в условиях механического напряжения и способствовать ослаблению целостности соединительной ткани (Roca-Cusachs et al., 2009).

    Некоторые нарушения цитоскелета фибробластов EDS / HSD также наблюдались in vitro . Фибробласты cEDS и vEDS демонстрируют дезорганизованный актиновый цитоскелет (Zoppi et al., 2008), тогда как в hEDS и HSD актиновый цитоскелет организован в стрессовые волокна (Zoppi et al., 2018a). Кроме того, фибробласты cEDS и vEDS демонстрируют пониженную миграционную способность (Viglio et al., 2008; Zoppi et al., 2018a), тогда как миграция клеток значительно увеличивается в фибробластах hEDS и HSD (Zoppi et al., 2018a). Эта миграционная способность актуальна, поскольку включает тот же механический механизм, который генерирует тяговые силы, участвующие в обеспечении гомеостаза напряжения (Pollard and Borisy, 2003; Webster et al., 2014). Эти данные показывают, что этот аспект функции фибробластов EDS / HSD также может быть аберрантным и вносить вклад в аномальные свойства соединительной ткани.

    Сам переключатель интегрина также может иметь дальнейшие последствия для динамики цитоскелета.Также известно, что интегрины влияют на активность Rho-GTPases, RhoA, Rac1 и Cdc42, которые имеют решающее значение для образования выпячивания клеток (Lawson and Burridge, 2014), что, в свою очередь, участвует в механизме гомеостаза напряжения (Webster et al. др., 2014). Во время этого процесса начальное расширение плазматической мембраны осуществляется преимущественно за счет Rac-опосредованной полимеризации актина, тогда как активность RhoA и Cdc42 вносит вклад в расширение клеточных выступов на более поздних стадиях распространения клеток (Ridley, 2015).Было продемонстрировано, что субъединица β1 интегрина, в частности, необходима для поддержки активации RhoA на более поздних стадиях распространения клеток (Danen et al., 2002). Сверхэкспрессия субъединицы β3 также усиливает активность RhoA и способствует образованию стрессовых волокон, тогда как сверхэкспрессия субъединицы β1 усиливает активность Rac и образование выпячиваний клеток (Miao et al., 2002). В другом исследовании, изучающем миграцию клеток в эпителиальных клетках, было показано, что адгезия через α v β 3 поддерживает обширную реорганизацию актинового цитоскелета и образование одного широкого выступа на переднем крае, тогда как клеточная адгезия через α 5 β 1 вызывало расширение более тонких выступов (Danen et al., 2005). Эти данные показывают, что профиль интегрина, продемонстрированный в клетках EDS / HSD, также может иметь прямое влияние на способность фибробластов образовывать и / или поддерживать клеточные выступы в условиях механического напряжения и поддерживать натяжение соединительной ткани.

    Оценка дерматоспараксиса и дисфункции фибробластов EDS с помощью анализов сокращения геля

    Из описанных молекулярных изменений ясно, что при EDS / HSD следует ожидать дисфункции фибробластов, включая аберрации как в клеточной адгезии, так и в динамике цитоскелета.Это было непосредственно проверено в исследованиях сокращения геля, проведенных с фибробластами животных с дерматоспараксисом, что эквивалентно человеческой форме дерматоспараксиса EDS (dEDS; ранее EDS типа VIIC) (Colige et al., 1999). Это нарушение вызвано мутациями в гене ADAMTS2, который кодирует фермент проколлаген-N-протеиназу, и, следовательно, приводит к плохо структурированным и неплотно расположенным фибриллам коллагена в ECM (Bavinton et al., 1985). Однако, аналогично продолжающимся несоответствиям в исследованиях EDS / HSD на людях, результаты ТЕА аберрантных коллагеновых фибрилл у животных с дерматоспараксисом, по-видимому, не отражают тяжесть проявления и, следовательно, не могут полностью учесть и объяснить аномальные свойства соединительной ткани. ткань (Bavinton et al., 1985). Однако способность геля к сокращению более точно отражает клиническую картину. Кожные фибробласты слегка пораженных овец демонстрируют профиль сокращения геля, приближающийся к профилю контрольных дермальных фибробластов (Ramshaw et al., 1991), тогда как фибробласты сильно пораженных телят и овец не смогли сократить гель (Delvoye et al., 1983, 1986, 1991). ; Ramshaw et al., 1991). Кроме того, фибробласты, полученные из менее пораженных тканей теленка с тяжелым поражением, таких как сухожилия, полая вена и аорта, также отражают это тканеспецифическое представление и сокращают гель, аналогичным образом, для контроля фибробластов (Delvoye et al., 1983). Эти данные очень значительны, так как корреляция дисфункции фибробластов с тяжестью проявления, как у разных животных, так и между тканями одного и того же животного, вероятно, демонстрирует один из основных патомеханизмов, опосредующих наблюдаемые аномалии соединительной ткани. Это обеспечивает подтверждение того, что дисфункция фибробластов действительно представляет собой соответствующий патомеханизм для EDS / HSD, который теперь был продемонстрирован на соответствующей модели на животных.

    Позже было показано, что природа неспособности фибробластов сокращаться с гелем связана с отсутствием на клеточной поверхности связывающего коллаген белка массой 34 кДа, связанного с анхорином CII (Mauch et al., 1988), который предотвращает эффективную клеточную адгезию дерматоспаратических фибробластов. к коллагенам типа I и IV (Mauch et al., 1986). Следовательно, похоже, что эти фибробласты не могли прикрепиться к коллагену типа I в геле и эффективно опосредовать цитоскелетные силы, необходимые для сжатия коллагенового геля, а также поддерживать гомеостатические уровни напряжения в ограниченном геле (Delvoye et al., 1991). Таким образом, эти данные подтверждают, что нарушение клеточной адгезии является важным признаком дисфункции фибробластов, снижая целостность соединительной ткани.

    Эти данные подчеркивают сложность, лежащую в основе моногенных заболеваний. Патогенез дерматоспараксиса в этом случае, возможно, в основном не опосредован самой аберрантной молекулой коллагена, а опосредован сниженной экспрессией молекулы клеточной адгезии на клеточной поверхности, которая изначально кажется не связанной с лежащей в основе мутацией ADAMTS2.Это демонстрирует, что гораздо более сложные клеточные и молекулярные процессы лежат в основе пути от исходного мутированного гена до конечного патогенного фенотипа и, вероятно, включают взаимодействие различных независимых факторов окружающей среды и связанных с ними факторов. Эти независимые факторы могут влиять на критические патогенные особенности и способствовать менее или более тяжелому фенотипу у пораженных лиц, что может помочь объяснить огромную неоднородность, наблюдаемую в представлении этих расстройств.

    В то время те же исследования сокращения геля проводились с образцами EDS человека, однако они продемонстрировали неожиданные результаты.Фибробласты от пациентов нескольких подтипов EDS не показали аномалий сокращения геля и вели себя аналогично контрольным фибробластам (Delvoye et al., 1986, 1991). Примечательно, что это также включало dEDS, генетическая основа которого идентична дерматоспараксису. Из этих исследований был сделан вывод, что дисфункция фибробластов не вносит вклад в патогенез EDS / HSD у человека, и исследования этого патомеханизма были прекращены, поскольку основное внимание было обращено на идентификацию дополнительных генов, связанных с EDS.

    Однако этот вывод теперь кажется противоречащим нашему молекулярному пониманию EDS / HSD.Интегрин α 2 β 1 является основным рецептором коллагена у человека и играет роль, эквивалентную белку, связанному с анкорином CII, в опосредовании прикрепления между клеткой и коллагеном. Интегрин α 2 β 1 также подавляется в фибробластах EDS / HSD как часть переключателя интегрина (Zoppi et al., 2018b). Кроме того, несколько исследований сокращения геля, проведенных на контрольных клетках при блокировании взаимодействия коллаген-α 2 β 1 , предотвратили сжатие геля (Klein et al., 1991; Скиро и др., 1991; Kelynack et al., 2000). Все эти находки в высшей степени указывают на то, что переключение интегрина, наблюдаемое в фибробластах EDS / HSD, должно приводить к сходным нарушениям адгезии клетка-ECM и предотвращать сокращение геля, а также отражать их патологическое поведение in vivo .

    Наше понимание механизмов, регулирующих эти молекулярные процессы, также улучшилось. Теперь очевидно, что эти анализы сокращения геля не полностью отражают сценарий EDS / HSD конкретно у людей, и, следовательно, сделанные выводы могут быть неверными.С тех пор было продемонстрировано, что добавление соответствующего коллагена в среду культивируемых человеческих фибробластов EDS способствует фенотипической коррекции, которая меняет интегриновый переключатель и восстанавливает экспрессию α 2 β 1 на поверхности клетки (Zoppi et al., 2004 ). По существу, коллаген, поставляемый в этих анализах сокращения геля, мог корректировать фенотип человеческих фибробластов EDS и восстанавливать экспрессию на клеточной поверхности α 2 β 1 . Это способствовало бы нормальному сокращению геля, но не отражало бы истинное поведение in vivo фибробластов EDS / HSD.Следовательно, человеческий эквивалент этого патомеханизма не может быть продемонстрирован с помощью стандартных тестов на сокращение геля. Следовательно, существование этого патомеханизма не было исключено у пациентов-людей и еще не было полностью исследовано.

    Обсуждение

    Целью этого обзора было выявить потенциальный патомеханизм EDS / HSD, связанный с дисфункцией фибробластов. Можно описать три основных стадии этого патомеханизма (Рисунок 4).

    Рисунок 4. Три основных этапа предложенного патомеханизма EDS / HSD. (1) Неудачное взаимодействие между коллагеном и α 2 β 1 : Дезорганизованный или дефектный коллаген-ECM предотвращает взаимодействие коллагенового лиганда с его рецептором, интегрином α 2 β 1 и запускает интегрин выключатель. (2) Переключатель интегрина: фибробласты реагируют на дефектный коллаген-ЕСМ, переключая свой профиль клеточной адгезии, чтобы способствовать адгезии к другим лигандам ЕСМ. Интегрины α 2 β 1 и α 5 β 1 подавляются, а α v β 3 активируется, что затем опосредует прикрепление между клеткой и ECM через фибронектин.(3) Дисфункция фибробластов: измененный профиль интегрина также имеет различные последствия для фенотипа фибробластов, что влияет на их способность реализовывать механизм гомеостаза натяжения и поддерживать целостность соединительной ткани. Нарушение адгезии клеток к ECM может способствовать хрупкости соединительной ткани. Нарушение механочувствительности может вызвать неправильную интерпретацию напряжения в соединительной ткани и способствовать аномальной реакции цитоскелета. Аберрации в самой динамической реакции цитоскелета могут также способствовать аномалиям вязкоупругих свойств соединительной ткани.Все эти аспекты могут способствовать фенотипу EDS / HSD. Изображение создано с помощью BioRender.com .

    Первый — это неудачное взаимодействие между коллагеном и его рецептором, интегрином α 2 β 1 (Zoppi et al., 2018b). Основная причина этого неудачного взаимодействия специфична для каждого подтипа EDS и может быть легко учтена в генетически охарактеризованных подтипах EDS. Например, в cEDS и vEDS мутации в минорных генах коллагена предотвращают организацию коллагена типа I в фибриллы, что предотвращает его взаимодействие с α 2 β 1 (Zoppi et al., 2018б). В hEDS и HSD, хотя принцип, лежащий в основе молекулярного дефекта, неизвестен, наблюдается повышенная экспрессия матричной металлопротеиназы (MMP), MMP-9 (Zoppi et al., 2018a). Протеолитическая активность MMP-9 может способствовать общей разборке ECM и, в свою очередь, предотвращать взаимодействие коллагена с α 2 β 1 . Эта стадия патомеханизма, однако, также допускает возможность приобретенного фенотипа EDS, являющегося следствием любых других болезненных процессов, которые препятствуют связыванию коллагена-α 2 β 1 .Предположительно, любое аутоиммунное или воспалительное состояние, которое способствует общей разборке коллагена в ВКМ, может инициировать тот же патомеханизм и способствовать аномалиям соединительной ткани, которые затем проявляются в виде гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи и хрупкости тканей.

    Вторая стадия патомеханизма включает сам переключатель интегрина, который является общей чертой основных подтипов EDS / HSD (Zoppi et al., 2018b). После неудачного взаимодействия коллаген-α 2 β 1 происходит подавление самого интегрина α 2 β 1 , что сопровождается подавлением рецептора фибронектина α 5 β 1 , и повышающая регуляция альтернативного рецептора фибронектина α v β 3 .Возможно, что фибробласты способны воспринимать нарушенный коллаген-ECM через интегрин α 2 β 1 и распознавать потенциальный риск anoikis , специфической формы гибели клеток, которая происходит при отсоединении клеток от ECM. . Чтобы избежать такой судьбы, возможно, что фибробласты отреагируют переключением своего интегринового профиля, чтобы способствовать адгезии клеток к другим лигандам ЕСМ, таким как фибронектин, чтобы поддерживать некоторую форму прикрепления к ЕСМ и выжить. В самом деле, это мнение подтверждается анализами апоптоза, проведенными в фибробластах cEDS и vEDS, в которых интегрин α v β 3 , как было специально показано, спасает клетки EDS от anoikis (Zoppi et al., 2008), указывая на то, что этот переключатель интегрина действительно является критическим ответом на выживание клеток. Однако важность адгезии клетки к ECM выходит за рамки передачи сигналов выживания клеток, и мы описали в этом обзоре ее важность для поддержания целостности соединительной ткани. Переключение интегрина, таким образом, может формировать ключевой этап этого патомеханизма из-за согласованного характера этого открытия для всех основных подтипов EDS / HSD, а также критических последствий в ослаблении адгезии между клетками и ECM и его вклада в общую дисфункция фибробластов.

    Заключительной стадией этого патомеханизма является сама дисфункция фибробластов, которая в конечном итоге опосредует аномальные свойства соединительной ткани. Важнейшими признаками этой дисфункции являются нарушения клеточной адгезии и динамики цитоскелета. Как уже было описано, нарушение адгезии клетка-ECM ослабляет целостность соединительной ткани, однако это также препятствует передаче фибробластами своих цитоскелетных сил в окружающую среду и реализации механизма гомеостаза натяжения.Сам переключатель интегрина, как было показано, непосредственно влияет на динамику цитоскелета, нарушая цитоскелетные силы, которые передаются через ослабленные адгезии между клетками и внеклеточными матрицами. Переключение интегрина может также вызывать аномалии механочувствительности фибробластов, что может препятствовать точной интерпретации окружающих свойств ECM и, следовательно, может вызывать несоответствующий ответ фибробластов. Таким образом, ключевые свойства соединительной ткани, такие как вязкоупругость и целостность, все затрагиваются в результате переключения интегрина и могут вносить вклад в патогенез EDS / HSD.

    Вклад этого специфического патомеханизма в общий фенотип EDS / HSD потенциально может быть значительным. Следует подчеркнуть, что текущие ПЭМ-анализы структуры и организации коллагеновых фибрилл в EDS / HSD очень противоречивы и не связаны с каким-либо подтипом EDS, специфической аномалией соединительной ткани или серьезностью проявления (Angwin et al., 2020 ). В самом деле, даже самая значительная аномалия, связанная с EDS / HSD, в виде цветков коллагена в cEDS, не может объяснить непропорциональные изменения вязкоупругости кожи, наблюдаемые в этом подтипе, а также обнаруживается у здоровых людей (Hermanns -Lê et al., 2012). Насколько нам известно, исследования механики фибробластов у животных с дерматоспараксисом являются единственными негенетическими находками, которые коррелируют с тяжестью проявления соединительной ткани (Delvoye et al., 1983; Ramshaw et al., 1991), но все же возможное значение это, похоже, было упущено из виду.

    Эти данные предполагают, что то, что объединяет и определяет подтипы EDS / HSD, может быть не дефектами структуры и / или организации самого коллагена, а клеточной адгезии к коллагену.Если такое представление верно, это может обеспечить идеальную основу для разработки универсального или неспецифического диагностического теста, который действительно охватывает все подтипы EDS / HSD, независимо от основного основного дефекта. Оценка мембраносвязанного коллагена, например, может в высокой степени указывать на то, что адгезия клетка-ECM переключила in vivo с коллагена на другие лиганды ECM, отражая возникновение начальных стадий этого патомеханизма у пациентов с заболеваниями соединительной ткани.Это важно, поскольку наиболее распространенные формы hEDS и HSD в настоящее время не имеют каких-либо диагностических биомаркеров, и вполне вероятно, что еще остаются неидентифицированные подтипы. Это также может иметь последствия для других связанных расстройств, таких как фибромиалгия и синдром миалгического энцефаломиелита / хронической усталости (ME / CFS), которые демонстрируют значительное совпадение с гипермобильностью и аномалиями соединительной ткани, хотя эта связь плохо изучена (Bragée et al., 2020 ; Eccles et al., 2020).Следовательно, вероятно, что аналогичные патомеханизмы, включающие дисфункцию фибробластов, могут вносить вклад в патогенез этих родственных заболеваний, которые можно исследовать через их ассоциации с мембраносвязанным коллагеном.

    Дополнительное значение имеет определение того, способствует ли этот патомеханизм хрупкости артерий при vEDS, летальном подтипе EDS со средней ожидаемой продолжительностью жизни 40 лет (Eagleton, 2016). Смерть обычно наступает из-за осложнений, связанных со спонтанными разрывами сосудов или полых органов, однако их развитие также плохо изучено (Eagleton, 2016).Если такой патомеханизм продемонстрирует свою значимость, разработка терапевтического агента, который способствует целостности артерий посредством этих процессов, может дать надежду ряду пациентов.

    Авторские взносы

    Авторы рукописи

    SM и DK. СМ написал первоначальный вариант рукописи. Д.К. просмотрел, добавил и отредактировал содержание рукописи. Оба автора внесли свой вклад в окончательную рукопись и одобрили ее для подачи.

    Финансирование

    SM был поддержан Исследовательским советом по биотехнологии и биологическим наукам (BBSRC) и Уорикским университетом, финансируемым Партнерством по обучению интегративных биологических наук Мидлендса (MIBTP) (номер гранта BB / M01116X / 1).DK получил поддержку в рамках количественной биомедицинской программы Wellcome-Warwick (RMRCB0058).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить Партнерство по обучению интегративных биологических наук Мидлендса (MIBTP), Исследовательский совет биотехнологий и биологических наук (BBSRC), Dr.Эмме Рейнхольд и доктору Джемме Пирс за поддержку нашего исследования EDS / HSD.

    Список литературы

    Энгвин, К., Брэди, А. Ф., Коломби, М., Фергюсон, Д. Дж. П., Поллитт, Р., Поуп, Ф. М. и др. (2019). Отсутствие цветков коллагена при электронной микроскопии и идентификация (вероятных) патогенных вариантов COL5A1 у двух пациентов. Гены 10, 762. doi: 10.3390 / genes10100762

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ангвин, К., Гали, Н., Бейкер, Д., Брэди, А. Ф., Поуп, Ф. М., Вандерштин, А. и др. (2020). Электронная микроскопия в диагностике синдромов Элерса-Данлоса: корреляция с клиническими и генетическими исследованиями. Британский дерматологический журнал 182, 698–707. DOI: 10.1111 / bjd.18165

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барчик М., Карраседо С. и Гуллберг Д. (2010). Интегрины. Исследования клеток и тканей 339, 269–280.

    Google Scholar

    Бавинтон, Дж.Х., Питерс Д. Э. и Рамшоу Дж. А. (1985). Морфологическое исследование легкой формы дерматоспараксиса овец. Журнал исследовательской дерматологии 84, 391–395. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12265475

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Beighton, P., de Paepe, A., Danks, D., Finidori, G., Gedde-Dahl, T., Goodman, R., et al. (1988). «Международная нозология наследственных заболеваний соединительной ткани», Берлин, 1986. Американский журнал медицинской генетики 29, 581–594.

    Google Scholar

    Бейтон, П., Де Паэпе, А., Стейнманн, Б., Ципурас, П., и Венструп, Р. Дж. (1998). Синдромы Элерса-Данлоса: пересмотренная нозология, Вильфранш, 1997. Национальный фонд Элерса-Данлоса (США) и Группа поддержки Элерса-Данлоса (Великобритания). Американский журнал медицинской генетики 77, 31–37. DOI: 10.1002 / (sici) 1096-8628 (19980428) 77: 1 <31 :: aid-ajmg8> 3.0.co; 2-o

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Биссон, М.А., Беккет, К.С., Макгрутер Д. А., Гроббелаар А. О. и Мудера В. (2009). Стимуляция трансформирующим фактором роста-бета1 усиливает сокращение фибробластов Дюпюитрена в ответ на одноосную механическую нагрузку в трехмерном коллагеновом геле. Журнал хирургии кисти 34, 1102–1110. DOI: 10.1016 / j.jhsa.2009.02.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Биссон, М.А., Мудера, В., Макгрутер, Д.А., и Гроббелаар, А.О. (2004). Изменяются сократительные свойства и реакция на растягивающую нагрузку фибробластов, полученных при болезни Дюпюитрена: причина контрактуры? Пластическая и реконструктивная хирургия 113, 611–621.DOI: 10.1097 / 01.prs.0000101527.76293.f1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Блэкберн П., Сюй З., Тумелти К., Чжао Р., Монис В., Харрис К. и др. (2018). Биаллельные изменения в AEBP1 приводят к дефектной сборке коллагена и структуре соединительной ткани, что приводит к варианту синдрома Элерса-Данлоса. Американский журнал генетики человека 102, 696–705. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2018.02.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Боуэн, Дж.М., Гленда, Дж. С., Найджел, П. Б., Марина, К., Марк, Э. Л., Франсиска, М. и др. (2017). «Синдром Элерса – Данлоса, классический тип». Американский журнал медицинской генетики, часть C: Семинары по медицинской генетике 175, 27–39.

    Google Scholar

    Браже, Б., Мичос, А., Драм, Б., Фальгрен, М., Сзулкин, Р., и Бертилсон, Б. С. (2020). Признаки внутричерепной гипертензии, гипермобильности и краниоцервикальной обструкции у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом / синдромом хронической усталости. Границы неврологии 11: 828. DOI: 10.3389 / fneur.2020.00828

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Браун Р. А., Праджапати Р., Макгрутер Д. А., Яннас И. В. и Иствуд М. (1998). Гомеостаз натяжения в дермальных фибробластах: механические реакции на механическую нагрузку в трехмерных субстратах. Журнал клеточной физиологии 175, 323–332. DOI: 10.1002 / (sici) 1097-4652 (199806) 175: 3 <323 :: aid-jcp10> 3.0.co; 2-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Карли, М.Э. и Шаффер Дж. (2000). Недержание мочи и пролапс тазовых органов у женщин с синдромом Марфана или Элерса-Данлоса. Американский журнал акушерства и гинекологии 182, 1021–1023. DOI: 10.1067 / моб.2000.105410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Челли, М., Яковино, К., Феббо, А., Лотти, Л. В., Миралья, Э., Челли, Л. и др. (2020). Исследование ультраструктуры фибробластов кожи у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса (СЭД): предварительные результаты. La Clinica terapeutica 171, e431 – e436.

    Google Scholar

    Кьярелли Н., Рителли М., Зоппи Н. и Коломби М. (2019). Клеточные и молекулярные механизмы в патогенезе классических, сосудистых и гипермобильных синдромов Элерса-Данлоса. Гены 10, 609. doi: 10.3390 / genes10080609

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Колидж А., Аль Сьерон С. В., Ли Ю., Шварце Э., Петти В., Вертелеки В. и др.(1999). Синдром Элерса-Данлоса типа VII C человека и дерматоспараксис крупного рогатого скота вызываются мутациями в гене проколлагена I N-протеиназы. Американский журнал генетики человека 65, 308–317. DOI: 10.1086 / 302504

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Копетти М., Морлино С., Коломби М., Грамматико П., Фонтана А. и Кастори М. (2019). Классы тяжести у взрослых с гипермобильным синдромом Элерса-Данлоса / расстройствами спектра гипермобильности: пилотное исследование 105 итальянских пациентов. Ревматология 58, 1722–1730.

    Google Scholar

    Даллон Дж. И Эрлих Х. (2008). Обзор коллагеновых решеток, населенных фибробластами. Заживление и регенерация ран: официальное издание Общества заживления ран [и] Европейского общества заживления тканей 16, 472–479. DOI: 10.1111 / j.1524-475x.2008.00392.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Данен, Э. Х., Сонневельд, П., Брейкбуш, К., Фасслер, Р., и Зонненберг, А. (2002). Фибронектин-связывающие интегрины alpha5beta1 и alphavbeta3 по-разному модулируют загрузку RhoA-GTP, организацию адгезий клеточного матрикса и фибриллогенез фибронектина. Журнал клеточной биологии 159, 1071–1086. DOI: 10.1083 / jcb.200205014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Данен, Э. Х., ван Ринен, Дж., Франкен, В., Хувенерс, С., Сонневельд, П., Джалинк, К., и др. (2005). Интегрины контролируют стратегию подвижности посредством пути ро-кофилина. Журнал клеточной биологии 169, 515–526. DOI: 10.1083 / jcb.200412081

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де Мораес, А. М., Синтра, М. Л., Сампайо, А., де, С., Сотто, М. Н., и Сессо, А. (2000). Ультраструктурное и гистофотометрическое исследование эластических и коллагеновых волокон при синдроме Элерса-Данлоса II типа и субклинических формах. Ультраструктурная патология 24, 129–134. DOI: 10.1080 / 010050132859

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дельвуа, П., Маух, К., Криг, Т., и Лапьер, К. М. (1986). Сокращение коллагеновых решеток фибробластами пациентов и животных с наследственными нарушениями соединительной ткани. Британский дерматологический журнал 115, 139–146. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.1986.tb05709.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дельвуа П., Нусгенс Б. и Лапьер К. М. (1983). Способность втягивать коллагеновую матрицу теряется дерматоспарактическими фибробластами кожи. Журнал исследовательской дерматологии 81, 267–270. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12518288

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дельвуа П., Вилике П., Левек Ж. Л., Нусгенс Б. В. и Лапьер К. М. (1991). Измерение механических сил, создаваемых фибробластами кожи, заключенными в трехмерный коллагеновый гель. Журнал исследовательской дерматологии 97, 898–902. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep124

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Деммлер, Дж.К., Марк, Д. А., Рейнхольд, Э. Дж., Чой, Э., Лайонс, Р. А., и Брофи, С. Т. (2019). Диагностированная распространенность синдрома Элерса-Данлоса и расстройства спектра гипермобильности в Уэльсе, Великобритания: национальное электронное когортное исследование и сравнение случай-контроль. BMJ 9, 58961.

    Google Scholar

    D’hondt, S., Guillemyn, B., Syx, D., Symoens, S., De Rycke, R., Vanhoutte, L., et al. (2018). Коллаген типа III влияет на фибриллогенез кожного и сосудистого коллагена и целостность ткани в модели мутантных трансгенных мышей Col3a1. Матричная биология: журнал Международного общества матричной биологии 70, 72–83. DOI: 10.1016 / j.matbio.2018.03.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иствуд, М., Макгрутер, Д. А., и Браун, Р. А. (1994). Монитор силы культуры для измерения силы сокращения, генерируемой в культурах фибробластов кожи человека: доказательства механической передачи сигналов клеточного матрикса. Biochimica et biophysica acta 1201, 186–192. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94) -x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иствуд, М., Портер, Р., Хан, У., Макгрутер, Г., и Браун, Р. (1996). Количественный анализ сократительных сил коллагенового геля, создаваемых дермальными фибробластами, и их взаимосвязь с морфологией клеток. Журнал клеточной физиологии 166, 33–42. DOI: 10.1002 / (sici) 1097-4652 (199601) 166: 1 <33 :: aid-jcp4> 3.0.co; 2-ч

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Eccles, J. A., Thompson, B., Themelis, K., Amato, M., Stocks, R., Pound, A., et al. (2020). Помимо костей — значение вариантов соединительной ткани (гипермобильности) для фибромиалгии, ME / CFS и противоречий, связанных с диагностической классификацией: обсервационное исследование. Clin Med (Лондон) 21, 53–58. DOI: 10.7861 / Clinmed.2020-0743

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эзра, Д. Г., Эллис, Дж. С., Биконсфилд, М., Коллин, Р., и Байи, М. (2010). Изменения уставки механостата фибробластов и механочувствительности: адаптивный ответ на механический стресс при синдроме вялого века. Исследовательская офтальмология и визуальные науки 51, 3853–3863. DOI: 10.1167 / iovs.09-4724

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фрейман, Т.М., Яннас, И. В., Йоку, Р., Гибсон, Л. Дж. (2002). Сила сокращения фибробластов не зависит от жесткости, которая сопротивляется сокращению. Экспериментальные исследования клеток 272, 153–162. DOI: 10.1006 / excr.2001.5408

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Яннопулос А., Свенссон Р. Б., Хайнемайер К. М., Шерлинг П., Кадлер К. Е., Холмс Д. Ф. и др. (2018). Клеточное гомеостатическое натяжение и передача силы, измеренные в человеческом сухожилии. Журнал биомеханики 78, 161–165. DOI: 10.1016 / j.jbiomech.2018.07.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хауссер И. и Антон-Лампрехт И. (1994). Дифференциальные ультраструктурные аберрации коллагеновых фибрилл при синдроме Элерса-Данлоса I-IV типов как средство диагностики и классификации. Генетика человека 93, 394–407.

    Google Scholar

    Херманн-Ле, Т., и Пьерар, Г. Э. (2006). Арабески коллагеновых фибрилл при заболеваниях соединительной ткани. Американский журнал клинической дерматологии 7, 323–326. DOI: 10.2165 / 00128071-200607050-00006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hermanns-Lê, T., Reginster, M.-A., Piérard-Franchimont, C., Delvenne, P., Piérard, G.E., and Manicour, D. (2012). Ультраструктура дермы у членов 17 семей с низким баллом по шкале Бейтона с синдромом Элерса-Данлоса гипермобильного типа. Журнал биомедицины и биотехнологии 2012, 878107.

    Google Scholar

    Холбрук, К.А. и Байерс П. Х. (1982). «Структурные аномалии кожного коллагена и эластичного матрикса кожи пациентов с наследственными заболеваниями соединительной ткани». Журнал исследовательской дерматологии 79 (Дополнение), 1.

    Google Scholar

    Цзян, Г., Хуанг, А. Х., Цай, Ю., Тэнасе, М., и Шитц, М. П. (2006). Определение жесткости на переднем крае с помощью интегринов alphavbeta3 и RPTPalpha. Биофизический журнал 90, 1804–1809. DOI: 10.1529 / biophysj.105.072462

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канчанавонг, П., Штенгель, Г., Пасапера, А. М., Рамко, Э. Б., Дэвидсон, М. В., Гесс, Х. Ф. и др. (2010). «Наноразмерная архитектура клеточных адгезий на основе интегрина». Природа 468, 580–584. DOI: 10.1038 / nature09621

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Келинак, К. Дж., Хьюитсон, Т. Д., Николлс, К. М., Дарби, И. А., и Беккер, Г. Дж. (2000). Сокращение почечных фибробластов решеток коллагена I человека — это процесс, опосредованный интегрином. Нефрология, диализ, трансплантация 15, 1766–1772. DOI: 10.1093 / ndt / 15.11.1766

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кляйн, К. Э., Дрессел, Д., Стейнмайер, Т., Маух, К., Экес, Б., Криг, Т. и др. (1991). Интегрин альфа 2 бета 1 активируется в фибробластах и ​​высокоагрессивных клетках меланомы в трехмерных решетках коллагена и опосредует реорганизацию фибрилл коллагена I. Журнал клеточной биологии 115, 1427–1436.DOI: 10.1083 / jcb.115.5.1427

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кобаяси, Т. (2004). Аномалия дермальных коллагеновых фибрилл при синдроме Элерса-Данлоса. Ожидание аномалии наследственных гипермобильных расстройств. Европейский дерматологический журнал: EJD 14, 221–229.

    Google Scholar

    Колодней М.С., Высолмерски Р.Б. (1992). Изометрическое сокращение фибробластов и эндотелиальных клеток в культуре ткани: количественное исследование. Журнал клеточной биологии 117, 73–82. DOI: 10.1083 / jcb.117.1.73

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конг, Ф., Гарсия, А. Дж., Молд, А. П., Хамфрис, М. Дж., И Чжу, К. (2009). Демонстрация цепных связей между интегрином и его лигандом. Журнал клеточной биологии 185, 1275–1284. DOI: 10.1083 / jcb.200810002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ламмерс, К., Линс, С. Л., Spath, M.A., van Kempen, L.C., Hendriks, J.C., Vierhout, M.E., et al. (2012). Выпадение тазовых органов и коллаген-ассоциированные заболевания. Международный урогинекологический журнал 23, 313–319.

    Google Scholar

    Ланжевен, Х. М., Буффар, Н. А., Баджер, Г. Дж., Ятридис, Дж. К., и Хоу, А. К. (2005). Динамический ответ цитоскелета фибробластов на растяжение подкожной ткани ex vivo и in vivo. Американский физиологический журнал. Клеточная физиология 288, C747 – C756.

    Google Scholar

    Ланжевен, Х. М., Буффар, Н. А., Фокс, Дж. Р., Палмер, Б. М., Ву, Дж., Ятридис, Дж. К. и др. (2011). «Ремоделирование цитоскелета фибробластов способствует натяжению соединительной ткани». J. Cell Physiol 226, 1166–1175. DOI: 10.1002 / jcp.22442

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лоусон, К. Д., и Берридж, К. (2014). Взаимосвязь включения-выключения Rho и Rac во время опосредованной интегрином адгезии и миграции клеток. Малые GTPases 5, e27958. DOI: 10.4161 / sgtp.27958

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лейстриц, Д. Ф., Пепин, М. Г., Шварце, У., и Байерс, П. Х. (2011). Гаплонедостаточность COL3A1 приводит к разнообразию синдрома Элерса-Данлоса типа IV с отсроченным началом осложнений и большей продолжительностью жизни. Генетика в медицине: официальный журнал Американского колледжа медицинской генетики 13, 717–722. DOI: 10.1097 / gim.0b013e3182180c89

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, X., Ву, Х., Бирн, М., Крейн, С., и Джениш, Р. (1997). Коллаген III типа имеет решающее значение для фибриллогенеза коллагена I и нормального развития сердечно-сосудистой системы. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94, 1852–1856. DOI: 10.1073 / pnas.94.5.1852

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мальфе, Ф., Франкомано, К., Байерс, П., Бельмонт, Дж., Берглунд, Б., Блэк, Дж. И др. (2017). «Международная классификация синдромов Элерса-Данлоса 2017 года». Американский журнал медицинской генетики. Часть C, Семинары по медицинской генетике 175, 8–26.

    Google Scholar

    Mauch, C., Aumailley, M., Paye, M., Lapière, C.M., Timpl, R., and Krieg, T. (1986). Нарушение прикрепления дерматоспарактических фибробластов к коллагенам I и IV. Экспериментальные исследования клеток 163, 294–300. DOI: 10.1016 / 0014-4827 (86) -1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mauch, C., van der Mark, K., Helle, O., Mollenhauer, J., Пфеффле, М., и Криг, Т. (1988). Дефектный белок, связывающий коллаген на клеточной поверхности, в дерматоспарактических фибробластах овцы. Журнал клеточной биологии 106, 205–211. DOI: 10.1083 / jcb.106.1.205

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мяо, Х., Ли, С., Ху, Ю. Л., Юань, С., Чжао, Ю., Чен, Б. П. и др. (2002). Дифференциальная регуляция Rho GTPases интегринами бета1 и бета3: роль внеклеточного домена интегрина во внутриклеточной передаче сигналов. Журнал клеточной науки 115, 2199–2206.

    Google Scholar

    Мизутани Т., Хага Х. и Кавабата К. (2004). Реакция клеточной жесткости на внешнюю деформацию: натяжной гомеостаз в отдельном фибробласте. Подвижность клеток и цитоскелет 59, 242–248. DOI: 10.1002 / см. 20037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Niland, S., Westerhausen, C., Schneider, S. W., Eckes, B., Schneider, M. F., and Eble, J.А. (2011). Биофункционализация общей коллагеновой тройной спирали с сайтом связывания интегрина α2β1 позволяет проводить измерения молекулярной силы. Международный журнал биохимии и клеточной биологии 43, 721–731. DOI: 10.1016 / j.biocel.2011.01.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Онг, К. Т., Плаучу, Х., Пейрол, С., Ру, Э., Эрразурис, Э., Хау Ван Киен, П., и др. (2012). Ультраструктурная оценка биоптатов кожи для диагностики сосудистого синдрома Элерса-Данлоса. Virchows Archiv: международный патологический журнал 460, 637–649. DOI: 10.1007 / s00428-012-1233-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парапиа, Л. А., и Джексон, К. (2008). Синдром Элерса-Данлоса — исторический обзор. Британский гематологический журнал 141, 32–35.

    Google Scholar

    Парсонс, Дж. Т., Хорвиц, А. Р., Шварц, М. А. (2010). Адгезия клеток: интеграция динамики цитоскелета и клеточного натяжения. Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология 11, 633–643. DOI: 10.1038 / nrm2957

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пепин М., Шварце У., Суперти-Фурга А. и Байерс П. Х. (2000). Клинико-генетические особенности синдрома Элерса-Данлоса IV типа, сосудистого типа. Медицинский журнал Новой Англии 342, 673–680.

    Google Scholar

    Поллард, Т. Д., и Бориси, Г. Г. (2003). Подвижность клеток обусловлена ​​сборкой и разборкой актиновых филаментов. Cell 112, 453–465.

    Google Scholar

    Proske, S., Hartschuh, W., Enk, A., and Hausser, I. (2006). Синдром Элерса-Данлоса — 20-летний опыт диагностики и классификации в университетской кожной клинике Гейдельберга. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Журнал Немецкого общества дерматологов: JDDG 4, 308–318.

    Google Scholar

    Рэмшоу, Дж. А., Митрангас, К., и Бейтман, Дж. Ф. (1991). Неоднородность дерматоспараксиса проявляется сокращением коллагеновых гелей. Исследование соединительной ткани 25, 295–300.

    Google Scholar

    Ридж К., Шумакер Д., Роберт А., Хукуэй К., Гельфанд В., Джанмей П. и др. (2016). Методы определения клеточных функций промежуточных филаментов виментина. Методы в энзимологии 568, 389–426.

    Google Scholar

    Ридли, А. Дж. (2015). Передача сигналов Rho GTPase при миграции клеток. Текущее мнение в области клеточной биологии 36, 103–112.

    Google Scholar

    Рока-Кусакс, П., Готье, Н. К., Дель Рио, А., Шитц, М. П. (2009). Кластеризация интегринов альфа (5) бета (1) определяет силу адгезии, тогда как альфа (v) бета (3) и талин обеспечивают механотрансдукцию. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 16245–16250.

    Google Scholar

    Руис-Сапата, А. М., Керкхоф, М. Х., Зандие-Дулаби, Б., Брёльманн, Х. А., Смит, Т. Х., и Хелдер, М. Н. (2013). Фибробласты женщин с пролапсом тазовых органов демонстрируют дифференциальные механоответы в зависимости от поверхности субстрата. Международный урогинекологический журнал 24, 1567–1575.

    Google Scholar

    Шиллер, Х. Б., Герман, М. Р., Полле, Дж., Винно, Т., Заниван, С., Фридель, К. С. и др. (2013). Интегрины β1- и αv-классов взаимодействуют, чтобы регулировать миозин II во время определения жесткости микросреды на основе фибронектина. Природа клеточной биологии 15, 625–636.

    Google Scholar

    Скиро, Дж. А., Чан, Б. М., Росвит, В. Т., Касснер, П. Д., Пентланд, А. П., Hemler, M. E., et al. (1991). Интегрин альфа 2 бета 1 (VLA-2) опосредует реорганизацию и сокращение матриксов коллагена клетками человека. Cell 67, 403–410.

    Google Scholar

    Шварц, М.А. (2010). Интегрины и внеклеточный матрикс в механотрансдукции. Биологические перспективы Колд-Спринг-Харбор 2, 5264.

    Google Scholar

    Смит, Л. Т., Шварце, У., Гольдштейн, Дж., И Байерс, П. Х. (1997). Мутации в гене COL3A1 приводят к синдрому Элерса-Данлоса типа IV и изменениям размера и распределения основных коллагеновых фибрилл дермы. Журнал исследовательской дерматологии 108, 241–247.

    Google Scholar

    Swierczewski, R., Hedley, J., and Redfern, C.P. (2016). Микромеханическое измерение с высоким разрешением в реальном времени сил, действующих на живые клетки. Адгезия и миграция клеток 10, 322–330.

    Google Scholar

    Symoens, S., Syx, D., Malfait, F., Callewaert, B., De Backer, J., Vanakker, O., et al. (2012). Комплексный молекулярный анализ демонстрирует мутации коллагена V типа у более чем 90% пациентов с классической EDS и позволяет уточнить диагностические критерии. Мутация человека 33, 1485–1493.

    Google Scholar

    Теохаридис, Г., Коннелли, Дж. (2019). Незначительные коллагены кожи с не столь второстепенными функциями. Анатомический журнал 235, 418–429.

    Google Scholar

    Тинкль, Б. Т., Берд, Х. А., Грэм, Р., Лавалли, М., Леви, Х. П., и Силленс, Д. (2009). Отсутствие клинических различий между типом гипермобильности синдрома Элерса-Данлоса и синдромом гипермобильности суставов (a.к.а. синдром гипермобильности). Американский журнал медицинской генетики. Часть A 149A, 2368–2370.

    Google Scholar

    Томасек, Дж. Дж., Габбиани, Г., Хинц, Б., Шапонье, К., и Браун, Р. А. (2002). Миофибробласты и механорегуляция ремоделирования соединительной ткани. Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология 3, 349–363.

    Google Scholar

    Вильо С., Зоппи Н., Сангалли А., Галланти А., Барлати С., Моттес М. и др. (2008).Спасение миграционных дефектов фибробластов с синдромом Элерса-Данлоса in vitro коллагеном типа V, но не инсулиноподобным связывающим белком-1. Журнал исследовательской дерматологии 128, 1915–1919.

    Google Scholar

    Фогель А., Холбрук К. А., Стейнманн Б., Гицельманн Р. и Байерс П. Х. (1979). Аномальная структура коллагеновых фибрилл в гравис-форме (тип I) синдрома Элерса-Данлоса. Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии 40, 201–206.

    Google Scholar

    Ван, К., Бриссон, Б. К., Терадзима, М., Ли, К., Ходжа, К., Хан, Б. и др. (2020). Коллаген III типа является ключевым регулятором фибриллярной структуры коллагена и биомеханики суставного хряща и мениска. Матричная биология: журнал Международного общества матричной биологии 20, 85–86.

    Google Scholar

    Ван С., Чжан З., Лю Д. и Сюй К. (2015). Влияние механического растяжения на морфологию и цитоскелет фибробластов влагалища у женщин с пролапсом тазовых органов. Международный журнал молекулярных наук 16, 9406–9419.

    Google Scholar

    Вебстер, К. Д., Нг, В. П., и Флетчер, Д. А. (2014). Гомеостаз напряжения одиночных фибробластов. Биофизический журнал 107, 146–155.

    Google Scholar

    Венструп, Р. Дж., Флорер, Дж. Б., Брунскилл, Э. У., Белл, С. М., Червонева, И., и Бирк, Д. Э. (2004a). Коллаген V типа контролирует начало сборки коллагеновых фибрилл. Журнал биологической химии 279, 53331–53337.

    Google Scholar

    Венструп, Р. Дж., Флорер, Дж. Б., Коул, В. Г., Виллинг, М. К., и Бирк, Д. Е. (2004b). Снижение использования коллагена I типа: патогенетический механизм гапло-недостаточности COL5A1 синдрома Элерса-Данлоса. Журнал клеточной биохимии 92, 113–124.

    Google Scholar

    Zollinger, A.J., Xu, H., Figueiredo, J., Paredes, J., Seruca, R., Stamenović, D., et al. (2018). Зависимость гомеостаза натяжения от типа клеток и межклеточных взаимодействий. Клеточная и молекулярная биоинженерия 11, 175–184.

    Google Scholar

    Зоппи, Н., Барлати, С., и Коломби, М. (2008). Спасение FAK-независимых комплексов интегрин-EGFR alphavbeta3 от фибробластов, дефектных по матрице Anoikis. Biochimica et biophysica acta 1783, 1177–1188.

    Google Scholar

    Зоппи Н., Кьярелли Н., Бинетти С., Рителли М. и Коломби М. (2018a). «Переход дермального фибробласта к миофибробласту, поддерживаемый передачей сигналов αvβ3 интегрин-ILK-Snail1 / Slug, является общим признаком гипермобильного синдрома Элерса-Данлоса и нарушений спектра гипермобильности». Biochimica Et Biophysica Acta. Молекулярная основа болезни 1864, 1010–1023.

    Google Scholar

    Зоппи Н., Кьярелли Н., Рителли М. и Коломби М. (2018b). Многогранная роль интегрина αvβ3 в дермальных фибробластах синдромов Элерса-Данлоса и извилистости артерий. Международный журнал молекулярных наук 19, 982.

    Google Scholar

    Зоппи, Н., Гарделла, Р., Де Паэпе, А., Барлати, С., и Коломби, М. (2004). Фибробласты человека с мутациями в генах COL5A1 и COL3A1 не организуют коллагены и фибронектин во внеклеточном матриксе, подавляют интегрин alpha2beta1 и привлекают alphavbeta3 вместо интегрина alpha5beta1. Журнал биологической химии 279, 18157–18168.

    Google Scholar

    Скин

    в EDS и HSD

    Введение

    Кожные признаки являются очень важным признаком возможного наличия синдромов гипермобильности. Могут наблюдаться повышенная дряблость кожи, легкие синяки, аномальные рубцы (часто описываемые как «атрофические», «папирусные» или «келоидные» рубцы) и появление растяжек в раннем возрасте на нескольких участках.

    Эти особенности возникают из-за того, что производимые структурные белки, такие как коллаген, фибриллин и фибронектин, не так плотно и равномерно связаны друг с другом по сравнению с кожей других людей.То, как эти структурные белки созданы и взаимодействуют друг с другом, определяется генетически. Ничего нельзя сделать, чтобы остановить это, например, инъекциями коллагена или другим подобным медицинским вмешательством. Важен общий уход за кожей, например, попытка избежать травм и дать время для заживления ран.

    Повышенная эластичность кожи

    Это характерно для всех подтипов Элерса-Данлоса (EDS), за исключением сосудистого типа. Это наиболее заметно при классическом типе EDS, но может присутствовать в меньшей степени при гипермобильном типе и в легкой степени или не присутствовать при расстройстве спектра гипермобильности (HSD).В сосудистой EDS кожа тонкая и прозрачная.

    Гиперрастяжимость измеряется путем растягивания складки кожи на тыльной стороне руки путем защемления кожи между большим и вторым пальцами и вытягивания складки кожи до тех пор, пока не почувствуется сопротивление. Врачи, которые видят много гипермобильных и нормальных людей, разовьют навык определения того, является ли кожа более растяжимой, чем обычно. Когда растяжение прекратится, кожа должна быстро вернуться к своей обычной форме. В редкой группе состояний, называемых синдромами кутислакса, кожа избыточна и свисает свободными складками, очень медленно возвращаясь в исходное положение после растяжения.

    Растяжки

    Они часто встречаются при беременности, ожирении, длительном приеме кортикостероидов или при эндокринном заболевании, называемом синдромом Кушинга, когда организм вырабатывает слишком много стероидов. Типичные места в этих обстоятельствах, где могут быть видны растяжки, — это живот и поясница. При синдромах гипермобильности растяжки могут появляться с раннего возраста и на атипичных участках, таких как локти, грудь, подмышки и внутренняя поверхность бедра. Это распространено и наблюдается с различной степенью тяжести при EDS и в меньшей степени при синдроме Марфана.

    Легкие синяки и кровотечение

    Легкие синяки также часто встречаются при синдромах гипермобильности, особенно при EDS. Также может быть тенденция к длительному кровотечению, например после чистки зубов. Врач может проверить кровь на нарушение свертываемости (свертываемости) или аномалии тромбоцитов (тромбоциты помогают крови свертываться) и не обнаружит ничего плохого. Это связано с тем, что синяк возникает либо из-за хрупкости кожи и разрыва мелких капиллярных сосудов, либо из-за тонкой проблемы с тромбоцитами, которая требует более подробного обследования гематологом (экспертом по крови).Если что-то не так с тестами на коагуляцию, то это не связано с EDS или HSD и требует дальнейшего исследования.

    Медленное / слабое заживление ран

    Наиболее частыми причинами плохого заживления являются естественное старение и избыток кортикостероидов. Однако медленное или плохое заживление характерно для синдромов гипермобильности с раннего возраста. Существуют и другие, менее распространенные состояния, которые приводят к ломкости кожи и рубцеванию, и их всегда следует учитывать (например, порфирии (поздняя кожная порфирия), механобуллезные заболевания (простой буллезный эпидермолиз) и дефицит витамина С).

    Отсроченное заживление ран и атрофическое рубцевание могут быть заметными при EDS, особенно при классическом типе, и более редких подтипах, таких как кифосколиотический тип и тип артрохалазии. Однако даже в обычных условиях заживление может быть ненормальным. Часто это обнаруживается только после операции, когда шрам становится тонким и растянутым. Всегда следует опасаться плохого заживления ран. Это всегда следует учитывать при рассмотрении любого вида хирургического вмешательства.

    (Написано в июне 2013 г., адаптировано из Hakim & Sahota 2006.Пересмотрено в марте 2018 г. Дата пересмотра — март 2020 г.)

    Если вы хотите получить клинические ссылки для информации, использованной в этой статье, свяжитесь с нами, заполнив запрос о стандартах информации от.

    Опубликовано:

    Обновлено:

    Автор: Ханна Энсор

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.