Пени по усн проводки: Начисление пени по усн проводки \ Акты, образцы, формы, договоры \ Консультант Плюс

Содержание

Начисление пени — проводки 2021

Понятие и бухгалтерский учет

Согласно действующему налоговому законодательству, под пенями понимаются платежи, которые учреждение должно погасить в качестве обеспечения в случае наступления просрочки уплаты по своим обязательствам (п. 1 ст. 72 НК РФ). Такая неустойка начисляется, если организация нарушила срок оплаты налогового (в том числе и авансового) платежа, взноса, сбора (п. 1 ст. 75 НК РФ).

Санкции начисляются за каждый календарный день просроченного платежа. Момент начала — день, следующий за законодательно установленным сроком перечисления. Расчет ведется за весь период просрочки, включая дату погашения. Неустойки образовываются и за нарушенный порядок оплаты за поставленный товар, выполненные работы или оказанные услуги, предусмотренный договорными отношениями.

Бухгалтерский и налоговый учеты штрафных санкций определяются каждой организацией самостоятельно и прописываются в учетной политике (п. 7 ПБУ 1/2008).

Бухучет неустойки, образовавшейся в результате просрочки налоговых платежей, ведется в составе счета 99 «Прибыли и убытки» в связи с тем, что такие санкции не имеют прямого отношения к производству товаров, работ или услуг.

Не стоит забывать, что при расчете налога на прибыль суммы начисленных неустоек и штрафов учреждение учитывать не вправе (п. 2 ст. 270 НК РФ).

Особенности по счету 91

Проводки за начисление пени бывают и по счету 91. Но при бухучете через счет 91 «Прочие доходы и расходы» у предприятия будут возникать налоговые обязательства, так как такие расходы не принимаются для налогообложения (п. 4, 7 ПБУ 18/02).

Договорные неустойки отражаются на счете 91 «Прочие доходы и расходы» (п. 7 ПБУ 9/99, п. 11 ПБУ 10/99). Если взыскание начисляется, то бухгалтерская запись учитывается в составе прочих доходов. Если уплачивается, то задействуется расходная часть.

Какие проводки использовать

Типовые записи, отражающие учет штрафов, представим в таблице:

Бухгалтерская запись Наименование операции

Дт 99 Кт 68

Дт 91. 2 Кт 68
Взыскания, образовавшиеся по налогам и сборам (на усмотрение организации, наиболее приемлемый вариант закрепляется в учетной политике)

Дт 99 Кт 68.02

Дт 68 Кт 51

Проводки за пени по НДС и перечисление суммы взыскания в бюджет

Дт 99 Кт 68.12 Санкции при УСН
Дт 99 Кт 69 Бухгалтерские проводки по начислению пени по взносам
Дт 91.2 Кт 76.2

Проводки по пеням за просрочку платежа по договору

Дт 76 Кт 91.1 Проводки за пени по договору лизинга

Об авторе статьи

Задорожнева Александра

Бухгалтер

В 2009 году закончила бакалавриат экономического факультета ЮФУ по специальности экономическая теория. В 2011 — магистратуру по направлению «Экономическая теория», защитила магистерскую диссертацию.

Другие статьи автора на gosuchetnik.ru

Уплатить пени и штрафы | СБИС Помощь

Уплатить пени и штрафы

В СБИС для уплаты пеней и штрафов по налогам предусмотрена операция «Уплата налога». Для уплаты других штрафов, например от ГИБДД, используйте операцию «Прочие платежи в бюдежт».

Пени и штрафы по налогам

Прочие платежи в бюдежт

Посмотреть проводки

Распечатать документ

  1. Создайте документ на уплату налога.
  2. Выберите из справочника налог.
  3. Укажите тип платежа, для этого нажмите «Налог» и установите «Пени» или «Штрафы»: СБИС изменит КБК и назначение платежа.
  4. СБИС автоматически формирует проводки по начислению. Если этого не требуется, выберите «Не начислять».
  5. Введите сумму платежа и укажите статью расхода.
  6. Нажмите «Провести».

Оплатить штраф за несвоевременную сдачу отчетности и прочие штрафы по требованию ИФНС

  1. Создайте документ «Уплата налога». Поле «Налог» оставьте пустым.
  2. Укажите КБК и другие реквизиты, если требуется. Нажмите .
  3. В поле «Кому» выберите налоговую инспекцию.
  4. Установите тип платежа, для этого нажмите «Налог» и выберите «Штраф».
  5. Введите сумму платежа и укажите статью расхода.
  1. Перейдите в раздел «Деньги/Банк».
  2. Нажмите «Расход» и выберите «Перечисления в бюджет/Прочие платежи в бюджет».
  3. Укажите бюджетную организацию. Для этого выберите ее из справочника или введите название — СБИС заполнит реквизиты.
  4. Если вы создаете документ на уплату в первый раз, укажите платежные реквизиты получателя: БИК, расчетный счет, получателя.

  5. Заполните реквизиты.
  6. Введите сумму платежа и укажите статью расхода.
  7. Выберите контрагента в поле «За кого», если нужно провести оплату на расчетный счет третьего лица.

  8. Нажмите «Провести» — СБИС автоматически сформирует проводки по операции.

СБИС автоматически формирует бухгалтерские проводки по документу, который принят к учету. Чтобы их посмотреть, нажмите .

В плане счетов для учета уплаты налогов и страховых взносов предусмотрены 68 и 69 счет. В зависимости от выбранного налога в проводках будет выбран счет и субсчет.

Прочие платежи в бюджет будут учтены на счете 76-09 «Прочие расчеты с разными дебиторами и кредиторами».

Распечатайте документ для уплаты в кассу или выгрузите в клиент-банк. В платежном документе «Уплата налога» нажмите или откройте меню дополнительных команд кнопкой и выберите « Распечатать».

Лицензия

Любой тариф сервиса «Бухгалтерия и учет». Приобретается вместе с тарифами сервиса «Отчетность через интернет».

Нашли неточность? Выделите текст с ошибкой и нажмите ctrl + enter.

Как отразить пени, штрафы, неустойки в бухгалтерском и налоговом учете

Согласно ст.  330 ГК РФ неустойка (штраф, пеня, иные санкции за нарушение договорных обязательств) это установленная в договоре или определенная законом сумма, которую сторона договора (должник), допустившая нарушение условий договора, не исполнившая договор или исполнившая его ненадлежащим образом, например, просрочившая исполнение, обязана уплатить другой стороне договора (кредитору).

Соглашение о неустойке должно быть оформлено в письменной форме, несоблюдение этого правила влечет недействительность неустойки.

Одним из распространенных вариантов неустойки по договорам являются пени. Как правило, размер пеней по договору устанавливается в процентах за день просрочки платежа (например, 1/300 ставки ЦБ РФ за каждый календарный день просрочки).

Бухгалтерский учет неустойки

Штрафы, пени, неустойки за нарушение условий хозяйственных договоров в бухгалтерском учете относятся к прочим доходам, признаются в бухгалтерском учете в суммах, признанных должником или присужденных судом (п.

 8, п.10.2 ПБУ 9/99 «Доходы организации»). Санкции признаются доходом в учете у получающей стороны в отчетном периоде, в котором судом вынесено решение или они признаны должником.

Согласно п. 10.2 и п. 16 ПБУ 9/99 указанные штрафные санкции принимаются к бухгалтерскому учету в суммах, присужденных судом или признанных должником в том отчетном периоде, в котором они признаны должником или судом вынесено решение об их взыскании.

Иными словами, суммы предъявленных претензий, не признанные должником, к учету не принимаются.

Это согласуется с требованием пункта 6 ПБУ 1/2008 к учетной политике организации — обеспечивать «большую готовность к признанию в бухгалтерском учете расходов и обязательств, чем возможных доходов и активов, не допуская создания скрытых резервов (требование осмотрительности)».

Пунктом 76 Положения по ведению бухгалтерского учета и бухгалтер отчетности (Приказ Минфина РФ от 29. 07.1998 N 34н) штрафы, пени и неустойки, признанные должником или по которым получены решения суда об их взыскании, относятся на финансовые результаты у коммерческой организации и до их уплаты отражаются в бухгалтерском балансе плательщика по статьям кредиторов (Письмо Минфина России от 23.08.2013 N 07-01-06/34558).

Пример. Договором предусмотрено начисление пеней за несвоевременное погашение задолженности. Контрагент-покупатель допустил просрочку оплаты. Организация-поставщик выставила претензию на сумму пеней. Контрагент-покупатель признал претензию организации, предоставил гарантийное письмо — согласие на уплату суммы пеней, через месяц уплатил пени. Данные операции отражаются в учете следующим образом:

  • На дату выставления претензии записи в бухучете не производятся.
  • Бухгалтерские проводки по учету пеней на дату признания должником претензии (дату гарантийного письма):

Дебет 76, субсчет «Расчеты по претензиям» Кредит 91, субсчет «Прочие доходы»

— сумма предъявленных контрагенту пеней признана в составе прочих доходов и до момента ее уплаты отражена в составе дебиторской задолженности контрагента-покупателя.

  • На дату поступления суммы пеней на расчетный счет организации-продавца:

Дебет 51 Кредит 76, субсчет «Расчеты по претензиям»

  • — дебиторская задолженность по пеням контрагента-покупателя погашена.
  • Учет санкций в целях налогообложения прибыли

    Для целей исчисления налога на прибыль санкции за нарушение договорных обязательств, признанные должником добровольно или подлежащие уплате должником на основании решения суда, вступившего в законную силу, учитываются в составе внереализационных доходов организации (п. 3 ст. 250 НК РФ).

    На основании ст. 317 НК РФ, пп. 4 п. 4 ст. 271 НК РФ, при методе начисления дата получения дохода в виде санкций за нарушение договорных обязательств является дата признания их должником либо дата вступления в законную силу решения суда.

    Аналогичные разъяснения содержатся в письме Минфина РФ от 25.08.2017 N 03-03-07/54554. Другими словами, если судом принято решение о выплате организации неустойки, то у налогоплательщика обязанность по начислению внереализационного дохода в части установленной судом суммы неустойки возникает на дату вступления в силу решения суда.

    По присужденным судом пеням, точная сумма которых еще не понятна (т.е. пени, которые ответчику исчисляются со дня принятия решения судом до момента исполнения решения) правила признания в пп. 4 п. 4 ст. 271 НК РФ не установлены.

    Для этой ситуации Минфин РФ разъяснил, что такие доходы признаются по общим принципам признания доходов при методе начисления. То есть, доходы в виде суммы пеней со дня принятия судом решения до момента фактического погашения долга, подлежащие уплате на основании данного решения суда, учитываются для целей налогообложения прибыли на конец соответствующего отчетного периода (налогового периода) или на дату фактического погашения долга — в зависимости от того, какое событие произошло ранее (смотрите письмо Минфина РФ от 15. 01.2018 N 03-03-06/1/1026).

    Если же должник готов признать санкции по хоздоговору без обращения в суд, то дата признания внереализационного дохода у получающей стороны определяется по дате документа, свидетельствующего о согласии уплатить сумму санкций. Форма такого документа произвольна.

    К ним можно отнести, например, двусторонний акт, подписанный сторонами, соглашение о расторжении договора, акт сверки, письмо должника, подтверждающее факт признания должником нарушения обязательства и позволяющий определить размер признанной суммы (смотрите, например, пункт 3 письма Минфина РФ от 10.11.2017 г. N 03-03-06/2/74188).

    Кроме того, обстоятельством, свидетельствующим о признании должником обязанности уплатить пени, является также фактическая уплата их кредитору (письмо Минфина РФ от 19.02.2016 N 03-03-06/1/9336).

    Если при невыполнении контрагентом договорных обязательств организация не предпринимала мер по истребованию предусмотренной договором неустойки, а контрагент не совершает никаких действий по ее признанию, то внереализационный доход не возникает.

    Наступление определенных договором обязательств, являющихся основанием для предъявления должнику претензии или подачи иска в суд, само по себе не приводит к образованию дохода, учитываемого на основании пункта 3 ст. 250 НК РФ (письмо Минфина РФ от 16.08.2010 N 03-07-11/356).

    Защитите себя уже сейчас

    «Правовест Аудит» рекомендует начинать первый этап аудита уже сейчас — это позволит навести порядок и устранить риски еще до сдачи годовой отчетности.

    Рассчитать стоимость

    НДС при получении штрафных санкций по договорам

    Если для налога на прибыль все санкции, которые признал должник или присудил суд организация обязана включить в налоговую базу по строке внереализационные доходы, то для целей исчисления налоговой базы по НДС, есть санкции, которые не признаются объектом налогообложения НДС.

    С учетом этого можно выделить два основных типа санкций:

    • санкции, уплаченные покупателю продавцом за нарушение условий договора.
    • санкции, уплаченные продавцу покупателем за нарушение условий договора

    С первым типом санкций все более или менее однозначно: денежные средства, полученные покупателем от продавца за ненадлежащее исполнение продавцом договорных обязательств, НДС не облагаются, так как не связаны с реализацией (см. письмо Минфина России от 12.04.2013 N 03-07-11/12363).

    Санкции в виде выплаты компенсации продавцу за досрочное расторжения договора также не облагаются НДС (Письмо Минфина РФ от 19.10.2016 N 03-07-11/60859). Аналогичные разъяснения даны Минфином РФ в отношении включения в налоговую базу по НДС денежных средств, полученных продавцом товаров от их покупателя в качестве компенсации убытков, понесенных продавцом из-за отказа покупателя принимать и оплачивать товары.

    Такие суммы также не облагаются НДС, так как не связаны с оплатой реализованных товаров, работ услуг (Письмо Минфина РФ от 28.07.2010 N 03-07-11/315).

    В отношение налоговой базы по НДС по второму типу санкций (когда продавец получает выплату санкций от покупателя) не все так однозначно.

    На сегодняшний день позиция официальных органов сводится к тому, что суммы полученные продавцом товаров, работ, услуг в виде штрафных санкций по договорам не подлежат обложению НДС при условии, что такие санкции по факту не являются элементами ценообразования предусматривающему оплату товаров (работ, услуг).

    Если полученные продавцом от покупателя суммы, предусмотренные условиями договоров в виде неустойки (штрафа, пени), по существу не являются неустойкой (штрафом, пеней), обеспечивающей исполнение обязательств, а фактически относятся к элементу ценообразования, предусматривающему оплату товаров (работ, услуг), то такие суммы включаются в налоговую базу по НДС на основании пп.  2 п. 1 ст. 162 НК РФ, как суммы связанные с оплатой реализованных товаров (работ, услуг).

    Эта точка зрения изложена в письме Минфина РФ от 04.03.2013 N 03-07-15/6333, это письмо доведено до нижестоящих налоговых органов и размещено на сайте www.nalog.ru в разделе «Разъяснения ФНС, обязательные для применения налоговыми органами». Таким образом, чтобы исключить риски доначисления НДС по штрафным санкциям, налогоплательщику нужно отличать «просто санкции» от «элементов ценообразования», оформленных как штрафные санкции.

    Неустойка за просрочку оплаты — это обеспечение своевременности платежей по договору, не затрагивающая ценообразование.

    Пример неустойки, обеспечивающей исполнение обязательств:

    •  неустойка за просрочку исполнения обязательств, полученная продавцом от покупателя по договору. Вывод, что такие суммы не связаны с оплатой товаров (работ, услуг) в понимании пп.  2 п. 1 ст. 162 НК РФ, а потому не подлежат включению в налоговую базу по НДС, основан на постановлении Президиума ВАС РФ от 05.02.2008 N 11144/07, данное мнение поддержали Минфин и ФНС.

    Пример неустойки как элемента ценообразования:

    •  суммы штрафа за простой, сверхнормативную погрузку или разгрузку, транспортного средства, полученные налогоплательщиком, оказывающим услуги по перевозке грузов. Такое мнение выражено Минфином РФ от 01.04.2014 N 03-08-05/14440 «О включении суммы штрафа за простой, предусмотренный условиями договора, в налоговую базу по НДС».

    КБК и проводки транспортного налога в бухгалтерском учете

    Коды бюджетной классификации (КБК) используются в формировании платежного поручения для оплаты транспортного налога (ТН), а также задолженностей по нему. КБК периодически изменяются, поэтому коды следует уточнять перед каждой оплатой ТН.

    В этой статье вы найдете КБК для оплаты транспортного налога за 2021 год для юридических и физических лиц, а также соответствующие проводки в бухучете и инструкцию по работе с автоналогом через программу 1С.

    Коды бюджетной классификации по ТН

    КБК по ТН отличаются в зависимости от типа платежа (на оплату автоналога, пеней или штрафов по нему) и от лица, которое его совершает (физ. лицо или организация). Поэтому при выборе нужных кодов следует быть очень внимательным. Актуальные КБК ищите в таблицах ниже.

    КБК транспортного налога для организаций в 2021 году:

    КБК Тип платежа по ТН
    182 1 06 04011 02 1000 110 Оплата налога
    182 1 06 04011 02 2100 110 Пени
    182 1 06 04011 02 2200 110 Проценты
    182 1 06 04011 02 3000 110 Штрафы

    КБК транспортного налога для физических лиц в 2021 году:

    КБК Тип платежа по ТН
    182 1 06 04012 02 1000 110 Оплата налога
    182 1 06 04012 02 2100 110 Пени
    182 1 06 04012 02 2200 110 Проценты
    182 1 06 04012 02 3000 110 Штрафы

    Проводки по начислению транспортного налога в бухучете

    Правила бухучета расходов организаций установлены Приказом Минфина России от 06. 05.1999 N 33н.

    Согласно ПБУ 10/99, если ТС используется в деятельности компании, то налог по нему включается в расходы по обычным видам деятельности. Проводки по ТН в этом случае будут выглядеть следующим образом:

    Дт Кт Содержание
    20 (23, 25, 26, 44…) 68 (субсчет Расчеты по ТН) Проводка «начислен транспортный налог»
    68 (субсчет Расчеты по ТН) 51 Оплачен ТН
    Если ТС не используется в деятельности компании, а, к примеру, сдается в аренду, то уплата автоналога включается в прочие расходы. В проводках это отражается так:
    Дт Кт Содержание
    91,2 (прочие расходы) 68 (субсчет Расчеты по ТН) Начислен ТН
    68 (субсчет Расчеты по ТН) 51 Оплачен ТН

    Проводки для учета пени транспортного налога в бухгалтерском учете

    Оплату пеней по ТН относят к прочим расходам. В проводках пени можно отразить двумя способами:

    1Аналогично налоговым штрафам.

    Дт Кт
    99 68 (субсчет Расчеты по ТН)

    2Аналогично пеням по договорам.

    Дт Кт
    91,2 68 (субсчет Расчеты по ТН)

    Обратите внимание: Выбрав один из двух вариантов проводок, закрепите его в учетной политике предприятия.

    Проводка начисления транспортного налога в 1С

    Программа 1С автоматически рассчитывает автоналог и определяет необходимые проводки.

    Как в 1С начислить ТН:

    1Зарегистрировать ТС и настроить расчет автоналога.

    Выберите раздел «Справочники» и перейдите к подразделу «Транспортный налог».

    Перейдите к «Настройкам расчета и начисления ТН».

    Укажите мощность и налоговую ставку, по которой будет рассчитываться ТН.

    Далее, перейдите к настройкам отражения расходов. Что касается того, на какой счет отнести автомобильный налог, то в поле «Счет» обязательно укажите «26». А в «Статье затрат» — выберите «Имущественные налоги».

    Заполните в «Порядке уплаты» сроки оплаты ТН в вашем регионе, а также сроки внесения авансов.

    2Рассчитать автоналог.

    Перейдите к «Закрытию месяца», кликните на «Справки-расчеты» и выберите «Расчет ТН». Здесь вы сможете просмотреть параметры, по которым производится расчет, и полную сумму автоналога.

    Где в программе 1С посмотреть проводки по автоналогу?

    Посмотреть проводки по ТН можно во вкладке «Закрытие месяца». Выберите здесь «Расчет ТН».

    Далее, кликните на «Показать проводки».

    В какой бюджет зачисляется автоналог

    Дорожный налог — региональный налог, который уплачивается в бюджет по месту нахождения ТС.

    Уплата налога и авансовых платежей по налогу производится налогоплательщиками в бюджет по месту нахождения транспортных средств.

    п. 1 ст. 363 НК РФ

    Автоналог за наземные и воздушные ТС уплачивается по месту нахождения юр. лица или по месту проживания физ. лица. А налог за водные ТС уплачивают в бюджет региона, в котором ТС зарегистрировано.

    Местом нахождения имущества в целях настоящей статьи признается:
    1) для водных транспортных средств (за исключением маломерных судов) — место государственной регистрации транспортного средства;
    1.1) для воздушных транспортных средств — место нахождения организации или место жительства (место пребывания) физического лица — собственника транспортного средства;
    2) для транспортных средств, не указанных в подпунктах 1 и 1.1 настоящего пункта, — место нахождения организации (ее обособленного подразделения) или место жительства (место пребывания) физического лица, по которым в соответствии с законодательством Российской Федерации зарегистрировано транспортное средство.

    п. 5 ст. 83 НК РФ

    Так, автовладельцы, проживающие в Москве, платят ТН в бюджет города Москвы. При этом место регистрации автомобиля в ГИБДД значения не имеет.

    Дата обновления: 8 октября 2020 г.

    Бухучет. Штрафы, пени по платежам в бюджет и расчетам с ФСЗН

    Вопрос: Организация в состав затрат и внереализационных расходов, учитываемых при налогообложении прибыли, не включает штрафы, пени по платежам в бюджет, пени по расчетам с ФСЗН <*>.

    Верно ли будет в бухгалтерском учете отражать данные расходы на счете 99 «Прибыли и убытки»?

    Ответ: Неверно. Пени, штрафы по платежам в бюджет и по расчетам с ФСЗН следует учитывать на счете 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» субсчет 90-10 «Прочие расходы по текущей деятельности».

    Обоснование: Счет 68 «Расчеты по налогам и сборам» предназначен для обобщения информации о расчетах с бюджетом по налогам, сборам и иным платежам.

    Причитающиеся к уплате в бюджет штрафы, пени отражаются по дебету счета 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» и кредиту счета 68 «Расчеты по налогам и сборам».

    Счет 69 «Расчеты по социальному страхованию и обеспечению» предназначен для обобщения информации о расчетах по социальному страхованию и обеспечению, в том числе пенсионному, работников.

    Причитающиеся к уплате штрафы, пени по расчетам по социальному страхованию и обеспечению отражаются по дебету счета 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» и кредиту счета 69 «Расчеты по социальному страхованию и обеспечению» <*>.

    В состав прочих расходов по текущей деятельности, учитываемых на счете 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» (субсчет 90-10 «Прочие расходы по текущей деятельности»), включаются штрафы, пени по платежам в бюджет, по расчетам по социальному страхованию и обеспечению <*>.

    Таким образом, рассматриваемые расходы должны учитываться в бухгалтерском учете организации:

    Д-т 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» субсчет 90-10 «Прочие расходы по текущей деятельности»

    К-т 68 «Расчеты по налогам и сборам»,

    69 «Расчеты по социальному страхованию и обеспечению».

    Счет 99 «Прибыли и убытки» при отражении в бухгалтерском учете таких расходов не может быть применен.

    Отметим, что организация может уточнять содержание отдельных субсчетов, приведенных в типовом плане счетов, исключая или объединяя их, а также вводить дополнительные субсчета <*>.

    Таким образом, для бухгалтерского учета прочих расходов по текущей деятельности, не учитываемых при налогообложении прибыли, организация может ввести дополнительный субсчет, например, к счету 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности» либо субсчет второго порядка к субсчету 90-10 «Прочие расходы по текущей деятельности» счета 90 «Доходы и расходы по текущей деятельности».

    Пени по договору лизинга — проводки

    Понятие пени и штрафных санкций при лизинге

    Лизинговое соглашение является одним из видов договора аренды, в соответствии с которым лизингодатель покупает у продавца оборудование и предоставляет его во временное пользование лизингополучателю за определенную плату. Зачастую за просрочку очередного платежа в соответствии с лизинговым договором предусмотрена неустойка в форме пени.

    Согласно ст. 330 ГК РФ неустойка — это закрепленная на законодательном или договорном уровне сумма денежных средств, которая должна быть выплачена должником кредитору при неисполнении или ненадлежащем исполнении обязательств, в т. ч. при просрочке очередного платежа.

    В соответствии с действующим законодательством лизингодатель не обязан подтверждать факт нанесения ему убытка, а также оговаривать размер. Это связано с тем, что понятие пени означает начисление определенного процента от суммы просроченного платежа по соглашению.

    Следует иметь в виду, что размер пеней определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Но в большинстве ситуаций формула их расчета одинакова, независимо от вида нарушенной обязанности лизингополучателя: сумма пеней равна 1/300 ставки рефинансирования ЦБ РФ от суммы долга за каждый просроченный день.

    Если размер неустойки, закрепленный соглашением, завышен, то в судебном порядке эта сумма может быть снижена.

    Если ни в соглашении, ни в законе не прописаны санкции к неплательщику, то пени взыскиваются за использование сторонних финансовых средств в результате их незаконного удержания.

    Бухгалтерский и налоговый учет получателя пени

    На предприятии, которое получает штрафы за нарушенные условия лизингового соглашения, в бухучете они отражаются как прочие доходы.

    Штраф начисляется проводкой: Дт 76 Кт 91.1.

    Зачисление суммы штрафа на банковский счет организации отражается как: Дт 51 Кт 76.

    Относительно получателя неустойки по лизингу — это основные бухгалтерские проводки. Пени по договору лизинга, которые признаны должником и присуждены судом, являются внереализационными доходами лизингодателя. Это правило касается предприятий, находящихся и на общей и на упрощенной системах налогообложения.

    В налоговом учете выплата пени является доходом, который увеличивает сумму налоговых отчислений. В бухучете же учет этой неустойки и на сегодняшний день является актуальной задачей.

    Бухгалтерский и налоговый учет плательщика пени

    В организации, которая уплачивает штрафы за нарушенные условия договора, данные затраты в бухучете отражаются как прочие расходы.

    Штраф начисляется проводкой: Дт 91.2 Кт 76.

    Выплата суммы штрафа с банковского счета отражается так: Дт 76 Кт 51.

    В налоговом учете согласно НК РФ штрафы признаются внереализационными расходами, которые уменьшают налогооблагаемую прибыль. Это относится к предприятиям, находящимся на общей системе налогообложения. Для организаций на УСН объектом обложения является результат вычитания расходов из доходов.

    Штрафные санкции за нарушенные обязательства по соглашению не могут быть учтены в качестве расходов. Они не включены в закрытый список затрат при выделении объекта по налогу, выплачиваемому в связи с использованием УСН.

    Законодательная база

    Самым популярным инструментом защиты интересов лизингодателей является неустойка. Интересы лизинговой организации при невыполнении лизингополучателем условий аренды защищены рядом законодательных актов:

    1. Разделами части I ГК РФ (главой 2 об осуществлении и защите прав граждан, в т. ч. ст. 15 о компенсации убытков; главами 22, 23, 25 по вопросам выполнения обязательств и ответственности за их неисполнение; главой 29 об изменении и расторжении соглашения).
    2. Отдельными частями главы 34 части II ГК РФ об общих положениях аренды и лизинга.
    3. Законом «О финансовой аренде (лизинге)» от 29.10.1998 № 164-ФЗ.
    4. Приказом Министерства финансов РФ об учете лизинговых операций от 17.02.1997 № 15.
    5. ПБУ 6/01 об учете основных средств.

    ***

    В соответствии с договором лизинга установлен определенный график внесения ежемесячных платежей. При его несоблюдении должнику грозит применение штрафных санкций в форме пени за каждый день просрочки. Размер этой неустойки закреплен в соглашении. В каждом конкретном случае сумма определяется в индивидуальном порядке. Бухгалтерские проводки пени по договору лизинга в налоговом учете отражают прочие доходы для лизингодателя и прочие расходы для лизингополучателя.

    Бухгалтерии ред. 3.0 – Учет без забот

    Опубликовано 11.09.2020 20:16
    Просмотров: 5369

    Каждая некоммерческая организация, равно как и коммерческая, в своей деятельности сталкивается с прочими расходами, такими как расходы на услуги банка, штрафные санкции, расходы по возмещению убытков и пр. О том, как отражать такие расходы в учете некоммерческих организаций мы и поговорим сегодня в нашей статье. 

    Отражение в учете НКО расходов на услуги банка

    Начнем, пожалуй, с банковских расходов, с которыми ежедневно сталкивается любая организация.

    Банк – коммерческая организация и за свои операции взимает плату. К таким операциям относятся, например, обслуживание расчетного счета, проведение платежного поручения, пересчет наличных, предоставление заверенных копий документов и пр. Кредитное учреждение в рамках договора банковского счета сразу спишет комиссию за проведение операции с расчетного счета. Организации не придется для этого делать никаких дополнительных действий, и списанная банком комиссия найдет свое отражение в банковской выписке.

    Сегодня практически все организации получают банковские выписки электронно в системе Клиент Банк. Далее в программе 1С: Бухгалтерия можно действовать двумя способами:

    1) Отразить операции по выписке в ручном режиме;

    2) Загрузить выписку с помощью файла, сформированного в системе Клиент Банк.

    Большинство организаций действуют вторым способом.

    Итак, в системе Клиент Банк нужно сформировать выписку за определенную дату в формате «1с» — это текстовый формат файла с расширением « .txt», по умолчанию имя файла «kl_to_1c».

    Затем в программе в разделе «Банк и Касса» выбираем пункт «Банковские выписки»: 

    В открывшемся окне нажимаем кнопку «Загрузить»:

    Программа предложит выбрать файл с диска – тот самый, который мы сохранили из Клиент Банка:

    После выбора загрузочного файла и нажатия на кнопку «ОК» программа начнет загрузку выписки. По окончании загрузки будет указано сколько документов загружено и на какую сумму, а самом журнале банковских выписок отразятся все загруженные операции:

    В числе загруженных операций мы увидим и операцию по отражению комиссии банка. В нашем случае – плата за списание денежных средств по платежному поручению на оплату ТМЦ поставщику.

    По умолчанию плату за услуги банка программа отражает операцией с видом «Комиссия банка»:

    Это предусматривает формирование проводки с использованием счета 91.02 «Прочие расходы»:

    Типовая 1С: Бухгалтерия ред. 3.0 предусматривает учет в коммерческих организациях. А согласно Плану счетов бухгалтерского учета (утв. Приказом Минфина РФ от 31.10.2000 г. № 94н) расходы, связанные с оплатой услуг, оказываемых кредитными организациями, отражаются по дебету счета 91 «Прочие доходы и расходы» в корреспонденции со счетами учета расчетов. Поэтому при выборе вида операции «Комиссия банка» программа отражает проводки по учету в коммерческих организациях.

    В случае, когда некоммерческие организации ведут учет не в отраслевом решении, а в типовой 1С: Бухгалтерии ред. 3.0, то расходы, связанные с уставной (некоммерческой) деятельностью, они отражают на счетах 20, 26 с последующим их списанием на счет 86 (а не на 90 счет, как в коммерческих организациях).

    В случае с комиссией банка можно действовать двумя способами:

    1 способ. С использованием счетов 20 и 26

    2 способ. С использованием напрямую счета 86

    При выборе любого из способов для отражения банковской комиссии необходимо выбирать вид операции «Прочее списание». То есть, загрузив автоматически банковскую выписку, нужно войти в операцию по отражению комиссии и изменить вид операции с «Комиссия банка» на вид операции «Прочее списание»:

    После чего необходимо выбрать вместо счета 91 счет 26 либо 86 – в зависимости от выбранного способа:

    1 способ. С использованием счетов 20 и 26.

    При выборе данного способа в конце месяца все затраты, собранные на счете 26, операцией «Закрытие месяца» (в режиме ручной корректировки) закрываются на счет 86:

    2 способ. С использованием напрямую счета 86.

    Для упрощения учета можно комиссию банка сразу отражать на 86 счете (по аналогии отражения комиссии на 91 счете в коммерческих организациях). В этом случае в загруженной операции по списанию комиссии банка выбрать счет 86.02:

    Отражение в учете НКО штрафов и пеней по налогам и сборам

    В программе 1С: Бухгалтерия ред. 3.0 не предусмотрено специального документа для отражения штрафных санкций за несвоевременную сдачу отчетности и уплату налогов. Начисление пеней и штрафов происходит с помощью документа «Операции, введенные вручную» в разделе «Операции»:

    Согласно Плану счетов бухгалтерского учета (утв. Приказом Минфина РФ от 31.10.2000 г. № 94н) для отражения сумм причитающихся налоговых санкций предусмотрен счет 99 «Прибыли и убытки» в корреспонденции со счетом учета расчетов с бюджетом по налогам:

    Дт 99.01 Кт 68,69

    Здесь опять оговоримся, что такая проводка делается в коммерческих организациях.

    В некоммерческих же организациях вместо счета 99 используется счет 86:

    Еще один важный момент, вызывающий вопросы: какой датой начислять штрафные санкции?

    Когда пени и штрафы были начислены организации в результате проверки контролирующих органов, то датой будет момент вступления в силу соответствующего решения ФНС.

    В случае, если плательщик самостоятельно обнаружил, к примеру, недоплату по налогу, то он может доплатить налог, а вот пени можно не уплачивать самостоятельно, а дождаться требования из ФНС.

    Когда же организация сдает уточненную декларацию (расчет), которая привела к увеличению суммы налога (взноса), то, чтобы избежать штрафа, до подачи уточненки необходимо заплатить налог/взнос и пени. В таком случае датой начисления пеней будет дата утверждения расчета (включая расчет пеней) руководителем компании.

    Отражение в учете НКО штрафных санкций по договорам с контрагентами

    В отличие от налоговых штрафных санкций для санкций по договорам с контрагентами в программе предусмотрен специальный документ «Начисление пеней», который находится в разделе «Продажи» — «Расчеты с контрагентами».

    К примеру наша некоммерческая организация, помимо уставной деятельности, занимается сдачей собственного здания на территории поселка в аренду. Так 17 июня она заключила договор аренды с ООО «Ромашка», согласно которому срок оплаты за аренду здания установлен 5 дней.

    Чтобы программа автоматически могла рассчитать штрафные санкции по договору, необходимо этот срок указать при создании договора контрагента (справочник «Контрагенты»):

    За июнь-август была начислена арендная плата:

    Однако денежные средства от ООО «Ромашка» по состоянию на 10 сентября не поступили.

    В программе 1С: Бухгалтерия ред. 3.0 начисление пеней по договорам с контрагентами отражается специальным документом: «Продажи» – «Расчеты с контрагентами» – «Начисление пеней»:

    Создадим новый документ:

    Заполним контрагента, договор, ставку пени и нажмем кнопку «Заполнить» для заполнения табличной части:

    Программа рассчитает пени автоматически, останется только провести документ:

    После проведения сформируются проводки:

    Обратите внимание, что данный документ некоммерческие организации используют, как правило, в случае ведения предпринимательской деятельности. Однако вопрос начисления штрафных санкций актуален и при ведении уставной деятельности.

    Например, согласно Положению о начислении членских взносов, как правило, всегда предусмотрены санкции за их неуплату в определенный срок. В этом случае штрафные санкции придется начислять аналогично налоговым пеням – через документ «Операция» вручную:

    Основанием для начисления таких пени являются решение суда, либо факт признания их плательщиком (фактическая уплата):

    Важно! Некоммерческие организации на упрощенке могут не учитывать доходы по статье 251 НК РФ. Перечень доходов, не подлежащих налогообложению в соответствии со статьей 251 Кодекса, является закрытым. В данной статье доходы в виде пени за несвоевременную уплату членских взносов отсутствуют, поэтому данные доходы подлежат налогообложению налогом, уплачиваемым в связи с применением упрощенной системы налогообложения.

    Автор статьи: Анна Куликова

    Понравилась статья? Подпишитесь на рассылку новых материалов


    Добавить комментарий

    границ | Пластичность во время сна связана со специфической регуляцией активности коркового контура

    Введение

    Исследования последних десятилетий определили, что сон является ключевым фактором постоянных изменений, которым мозг подвергается при адаптации к окружающей среде. По сути, в этом контексте были выявлены две различные функции сна: с одной стороны, было показано, что сон служит консолидации воспоминаний и, таким образом, поддерживает синаптическую пластичность в специфических для памяти схемах, опосредующих эти процессы консолидации (Дикельманн и Борн, 2010; Раш, Борн, 2013).С другой стороны, было показано, что сон поддерживает глобальную гомеостатическую регуляцию синаптического обмена в головном мозге (Tononi and Cirelli, 2014). В спящем мозге обе эти функции могут быть установлены совместно, частично опираясь на одни и те же регуляторные механизмы. Кодирование и обучение в бодрствующем мозге подразумевает, что нейронные цепи постоянно адаптируют свои связи к входящим сигналам. Связи выборочно усиливаются или ослабляются, в то время как общее количество потенцированных синапсов увеличивается в течение периода бодрствования.Во время сна ограниченное по времени отключение от внешнего мира предоставляет уникальные возможности для перегруппировки и масштабирования существующих нейронных связей и представлений, как локально для конкретных представлений в памяти, так и глобально. Действительно, вычислительные подходы показывают, что изменение масштаба синапсов во время автономного периода сна является не только предпосылкой для поддержания синаптического гомеостаза, но также может привести к существенным улучшениям нейронных сетей в преодолении катастрофического забывания во время процессов последовательного обучения (Olcese et al., 2010; Hashmi et al., 2013; Nere et al., 2013; Киркпатрик и др., 2017). Здесь мы кратко резюмируем недавние данные, указывающие на то, что сон изменяет масштабы синаптической силы в нейронных сетях, тем самым предположительно поддерживая оба процесса, то есть консолидацию конкретных воспоминаний, а также поддержание глобального синаптического гомеостаза. Более того, мы предполагаем, что изменение масштаба синапсов во время сна обычно связано с уникальной регуляцией баланса возбуждения / торможения в корковых цепях.Основной особенностью этой регуляции является сдвиг в ингибирующем контроле возбуждающих клеток от дендритного торможения, опосредованного соматостатин-положительными (SOM +) интернейронами, к преобладающему перисоматическому ингибированию, опосредованному парвальбумин-положительными (PV +) интернейронами. Далее мы сначала кратко суммируем данные о том, как сон влияет на структурные показатели синаптического обмена, возбудимости и возбуждения нейронов, а затем сосредоточимся на динамике баланса возбуждения / торможения в корковых цепях во время сна.Мы также укажем на специфические эффекты стадии сна, поскольку исследования предоставляют соответствующую информацию.

    Сон и структурные синаптические изменения

    В то время как кодирование информации в бодрствующем мозге проявляется в основном в потенцировании выбранных синапсов, формирование устойчивых воспоминаний и долгосрочное поддержание синаптической активации часто связаны с характерными структурными и морфологическими изменениями в задействованных синапсах. Такие изменения могут произойти в течение нескольких часов после кодирования информации и могут быть связаны с переходом от кратковременной к долговременной памяти (Hofer et al., 2009; Сюй и др., 2009; Ян и др., 2009). Соответственно, процессы в противоположном направлении, такие как сокращение и сокращение синаптических контактов, могут быть связаны с каким-то видом забывания, но, в качестве альтернативы, могут просто отражать гомеостатическую регуляцию синаптического оборота, так что масштабирование одних синапсов требует уменьшения других.

    Первые методы визуализации с использованием двухфотонной микроскопии in vivo выявили чистую потерю синапсов во время сна в развивающейся коре головного мозга мыши (Maret et al., 2011; Yang, Gan, 2012) и грибовидных телах плодовых мух (Bushey et al., 2011). Недавнее исследование с использованием трехмерной электронной микроскопии показало, что во время сна площадь контакта между окончаниями аксонов и дендритными шипами кортикальных синапсов уменьшалась в среднем на 18% (de Vivo et al., 2017). Детальный анализ показал, что уменьшение площади интерфейса аксон-шип не было равномерно распределено по разным синапсам, но сохранило верхние 20% самых больших (и, возможно, самых сильных) синапсов.Доказательства эффекта уменьшения масштаба сна были также обнаружены в исследовании, посвященном изучению размера позвоночника и плотности рецепторов AMPA в коре головного мозга мышей (Diering et al., 2017), причем последний показатель, как известно, сильно коррелирует с синаптической силой (Matsuzaki et al., 2001; Béïque et al., 2006; Zito et al., 2009). Сон вызвал глобальное уменьшение размера позвоночника и ослабление синапсов за счет удаления и дефосфорилирования рецепторов глутамата AMPA-типа. Однако, в отличие от предыдущего исследования (de Vivo et al., 2017) шипы с большим количеством рецепторов AMPA — предположительно самых сильных синапсов — с большей вероятностью теряли рецепторы AMPA и уменьшались в размерах во время сна. Важно отметить, что в то время как сон в целом снижает уровни рецепторов AMPA (Вязовский и др., 2008), небольшая часть шипов демонстрирует повышенные уровни рецепторов AMPA после сна. Эта небольшая часть шипов, вероятно, представляет информацию, закодированную во время предыдущего бодрствования. Эта точка зрения также согласуется с экспериментами по монокулярной депривации, которые показали усиление уровней фосфорилирования в зрительной коре субъединицы рецептора AMPA GluR1 во время последующего сна (Aton et al., 2009). Имеются также данные, свидетельствующие о том, что зависимая от сна регуляция рецепторов AMPA по-разному влияет на подтипы рецепторов AMPA, при этом устранение и повышение уровня рецепторов в основном относится к кальций-проницаемым рецепторам AMPA, которые не содержат субъединицу GluR2 и поддерживают цепь в лабильном состоянии ( Lanté et al., 2011; Shepherd, 2012; Del Cid-Pellitero et al., 2017).

    Имеются также первоначальные данные, подтверждающие различную роль медленного сна (SWS) и сна с быстрым движением глаз (REM) в регуляции морфологии синапсов.У мышей тренировка двигательной задачи сопровождалась реактивацией пирамидных клеток слоя 5 в моторной коре во время SWS, что сопровождалось образованием ветвей, специфичных для шипов, на апикальных дендритах этих клеток (Yang et al., 2014). Эти эффекты, однако, не были нарушены избирательным лишением быстрого сна в течение периода сна, следующего за двигательным обучением. Второе исследование той же группы (Li et al., 2017) выявило вклад REM-сна в регуляцию оборота синапсов, применив также депривацию REM-сна после обучения двигательной задаче у мышей.Было обнаружено, что быстрый сон способствует устранению новообразованных шипов, и это устранение, зависящее от быстрого сна, впоследствии способствовало формированию позвоночника, когда после сна усваивалась новая задача. Интересно, что связанная с задачей реактивация специфичных для ветвей спайков Ca 2+ во время быстрого сна стабилизирует вновь сформированные синаптические связи, предотвращая их отсечение. Эти наблюдения согласуются с данными, полученными на бодрствующих мышах, у которых было обнаружено, что связанные с задачей дендритные спайки Ca 2+ вызывают длительную потенциацию позвоночника во время обучения двигательной задаче (Cichon and Gan, 2015).В целом, эти исследования указывают на общую роль дендритных шипов Ca 2+ в обеспечении длительного образования синапсов, которое не зависит от состояния мозга.

    В целом, эти первоначальные исследования последовательно подтверждают глобальный эффект понижения масштаба сна на структурные показатели формирования и эффективности синапсов, в результате чего еще не ясно, в большей или меньшей степени влияет это уменьшение масштаба на самые сильные синапсы. В то же время небольшая часть синапсов, по-видимому, избавлена ​​от уменьшения или даже увеличивается во время сна.Мониторинг связанных с задачами синаптических сетей предоставил первые признаки того, что специфичное для памяти масштабирование синапсов в дендритных ветвях пирамидных нейронов слоя 5 происходит во время SWS, в то время как устранение вновь образованных шипов в ветвях, не подвергающихся специфической реактивации, поддерживается быстрым сном.

    Влияние сна на возбудимость нейронов

    Как сила синапсов связана с частотой нервных импульсов, очень хорошо описывается концепцией синаптического изменения масштаба (Turrigiano et al., 1998; Turrigiano, 2012; Hengen et al., 2016). Эта концепция, основанная в основном на экспериментах in vitro , предполагает, что общая сила синаптических входов на нейрон регулируется таким образом, что частота возбуждения остается на довольно постоянном уровне. Соответственно, когда кодирование информации приводит к усилению выбранных синаптических входов определенного нейрона, что, следовательно, приводит к повышенной активности возбуждения этого нейрона, тогда это инициирует ряд контррегулирующих процессов, которые в конечном итоге возвращают частоту возбуждения к исходному уровню.Если закодированная информация сохраняется, то относительные различия в силе синапсов нейрона также сохраняются во время этого масштабирования синапсов. Противорегулирующие процессы могут происходить в отдельном нейроне в медленном темпе, при этом базовая частота возбуждения восстанавливается раньше всего через несколько часов, но они также устанавливаются на уровне цепей и сетей, и на уровне цепей может происходить исходная активация целевого нейрона. достигаться гораздо быстрее (Turrigiano, 2017).

    Было показано, что в течение бодрствования возбудимость корковых нейронов увеличивается в соответствии с идеей о том, что во время бодрствования нейронные сети постоянно формируются новым опытом, который включается в существующую сеть путем установления более прочных связей между нейронами (например, , Вязовский и др., 2008; Huber et al., 2013; Piantoni et al., 2013; Tononi, Cirelli, 2014; Miyawaki, Diba, 2016). И наоборот, во время сна возбудимость коры головного мозга в целом снижается.На это указывают измерения скорости возбуждения нейронов у грызунов (Вязовский и др., 2009; Гросмарк и др., 2012; Мияваки, Диба, 2016) и измерения возбудимости коры головного мозга с помощью транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) у людей (Civardi et al. ., 2001; Kreuzer et al., 2011). О глобальном снижении возбудимости во время сна также свидетельствуют записи ЭЭГ и потенциала локального поля у людей и грызунов, указывающие на снижение синхронности потенциальной активности как меры сетевой синаптической связи во время сна.Соответственно, после продолжительных периодов бодрствования медленноволновая активность ЭЭГ и частота медленных колебаний (SO) во время последующего SWS усиливаются, тогда как эти показатели снижаются в течение сна (Huber et al., 2000; Riedner et al., 2007; Вязовский и др., 2011; Нельсон и др., 2013; Корф и др., 2017).

    Примечательно, что наблюдаемое глобальное снижение возбудимости во время сна, по-видимому, по-разному регулируется SWS и REM-сном. Исследования на грызунах показали, что нейроны неокортекса и гиппокампа в среднем снижают возбуждающую активность в тройках SWS-REM-сна-SWS (Grosmark et al., 2012; Watson et al., 2016), предполагая глобальное снижение активности, вызванное во время быстрого сна. Однако внутри самих эпох REM-сна динамика возбуждения, по-видимому, была смешанной, при этом активность многих клеток увеличивалась. Анализ триплетов эпох SWS-REM-сна-SWS показал, что уменьшение нейронного возбуждения в гиппокампе через эпохи REM-сна положительно коррелирует с мощностью тета-колебаний (4–12 Гц) во время эпохи прерывистого REM-сна (Grosmark et al., 2012). Представление о том, что быстрый сон в глобальном масштабе подавляет возбудимость в широко распространенных нейронных сетях, также подтверждается исследованием TMS на людях, показавшим повышенную возбудимость коры головного мозга после избирательной депривации быстрого сна (Placidi et al., 2013).

    Напротив, роль SWS в регуляции возбудимости оказывается более сложной. В среднем основные клетки гиппокампа увеличивают активную активность в течение одного эпизода SWS (Grosmark et al., 2012). Динамика фронтальных кортикальных нейронов во время SWS зависела от уровня их активности во время бодрствования (Watson et al., 2016), то есть нейроны, наиболее активные во время бодрствования, демонстрировали существенное падение активности во время SWS, тогда как нейроны, наименее активные во время бодрствования, увеличивали активность. .Последнее наблюдение представляет особый интерес, потому что в сетях гиппокампа клетки с низкой активностью — это те клетки, которые с большей вероятностью участвуют в зависимой от опыта пластичности и кодировании памяти, то есть в разработке точного кодирования поля места, когда крыса исследует новая среда. И эти клетки также демонстрируют повышенную временную коактивацию (т.е.повторение) во время последующего SWS (Grosmark and Buzsáki, 2016). Однако механизмы пластичности четко различаются между гиппокампом и неокортексом (например,г., Frankland et al., 2001; Lee and Kirkwood, 2011), и будущие исследования должны доказать, сохраняется ли эта конкретная взаимосвязь и для корковых нейронов.

    Визуализация активности Ca 2+ в кортикальных пирамидных клетках только частично подтвердила электрофизиологические исследования. А именно, в отличие от электрофизиологического анализа частоты возникновения спайков (например, Вязовский и др., 2009) в кортикальном слое 2/3 мы обнаружили в целом более низкую, а не более высокую активность пирамидных клеток во время быстрого сна, по сравнению с МС и бодрствованием.Причины этого несоответствия неясны (см. Niethard et al., 2016). Это может отражать то, что электрофизиологические записи выполнялись в разных слоях (в основном слой V), но также и то, что кальциевый сигнал не является непосредственным отражением дискретной активности потенциала действия (Chen et al., 2013; Badura et al., 2014). В соответствии с предыдущими электрофизиологическими данными (Grosmark et al., 2012), визуализация Ca 2+ показала, что активность пирамидных клеток в среднем снижалась в течение эпох быстрого сна, но не в эпохах МС (рис. 1).Кластеризация клеток в соответствии с их средним уровнем активности в периоды бодрствования не выявила последовательной закономерности в отношении того, подверглась ли клетка пониженной или повышающей регуляции активности во время SWS. В течение всей эпохи сна активность в среднем снижалась.

    Рисунок 1 . In vivo Двухфотонная визуализация Ca 2+ во время сна. (A) Средняя (± SEM) активность пирамидных клеток в течение первой и второй половины всех эпизодов сна с медленной волной (SWS) и быстрым движением глаз (REM).Обратите внимание, что во время быстрого сна активность в целом ниже, чем во время быстрого сна. Активность снижается в периоды быстрого сна, но остается на том же уровне в периоды быстрого сна. ** p <0,01 для попарных сравнений. (B) Двухфотонная визуализация in vivo была выполнена на закрепленных на голове мышах (экспрессирующих GCaMP6f, в то время как парвальбумин-положительные (PV +) или соматостатин-положительные (SOM +) клетки помечены tdTomato для регистрации предполагаемых Pyr, PV + и SOM + клетки соответственно), которые неоднократно проходили периоды бодрствования, быстрого сна и быстрого сна в течение одного сеанса визуализации.Стадии сна определялись с помощью ЭЭГ и ЭМГ. (C) Пример записи активности 110 предполагаемых пирамидных клеток и 17 PV + клеток, которые были визуализированы одновременно. Обратите внимание, что активность пирамидных клеток, но не PV + клеток, существенно снижается во время быстрого сна (с разрешения Elsevier адаптировано из Niethard et al., 2016).

    В совокупности имеющиеся в настоящее время данные неизменно указывают на то, что в среднем сон снижает возбудимость корковых и гиппокампальных сетей.Быстрый сон, по-видимому, способствует этому эффекту устойчивым и глобальным образом, тогда как SWS, по-видимому, вносит более дифференцированный вклад. Интересным открытием стало то, что клетки, которые менее активны во время бодрствования и которые, скорее всего, участвуют в зависимой от опыта пластичности, увеличивают свою активность во время SWS и, в конечном итоге, в течение всей эпохи сна. Более того, эта дифференциальная динамика, по-видимому, различается для нейронов гиппокампа и неокортекса, что в целом наводит на мысль, что динамика нейронной активности во время SWS в большей степени, чем во время REM-сна, отражает процессы консолидации памяти.

    Баланс возбуждения / торможения во время сна — различные роли ингибирующих клеток PV + и SOM +

    Возбудимость нейронов в нервных цепях по существу регулируется клеточно-автономными механизмами (например, внутренней возбудимостью) и балансом возбуждающих (глутаматергических) и тормозных (ГАМКергических) синаптических входов. Тормозящие интернейроны не только обеспечивают гомеостатическую регуляцию возбудимости нейронов, но также участвуют в регулировании обработки информации и пластичности нейронов, лежащих в основе кодирования и формирования специфических воспоминаний (например,г., Хенш, 2005; Левель и Хюбенер, 2012; Ловетт-Баррон и др., 2012; Лигуз-Лечнар и др., 2016; Scheyltjens and Arckens, 2016). Таким образом, что касается гомеостатической регуляции активности кортикального контура, параллельная визуализация in vivo и возбуждающих и тормозных постсинаптических сайтов на одном и том же нейроне выявила согласованный оборот возбуждающих и тормозных синапсов, в результате чего оборот тормозных синапсов происходит в более короткие сроки. чем возбуждающих синапсов (Hayama et al., 2013; Villa et al., 2016). С другой стороны, было показано, что ингибирующая активность ГАМКергических интернейронов, например, обеспечивает точное определение времени потенциалов действия во время кодирования памяти (Wehr and Zador, 2003; Higley, 2006; Isaacson and Scanziani, 2011).

    Двойная функция тормозных нейронов, вносящих вклад в баланс возбуждения / торможения на уровне контуров и сетей и одновременно поддерживающая синаптическую пластичность, лежащую в основе формирования специфических воспоминаний, может частично быть обусловлена ​​центральной ролью, которую эти клетки играют в генерации мозга. ритмы.В частности, считается, что интернейроны с быстрым всплеском PV + критически вовлечены в генерацию основных колебаний мозга во время сна, включая веретена, пульсации гиппокампа во время SWS и тета-активность во время REM-сна (Peyrache et al., 2011; Royer et al., 2012; Amilhon et al., 2015; Averkin et al., 2016; Ognjanovski et al., 2017).

    На этом фоне мы начали серию исследований, направленных на определение баланса возбуждения / торможения во время сна с использованием in vivo двухфотонной визуализации корковых цепей у мышей.Мы одновременно отслеживали активность Ca 2+ в клетках PV + и SOM +, соответственно, и соседних пирамидоподобных (Pyr) клетках в корковых слоях 2 и 3. Хотя в коре имеется большое разнообразие интернейронов, эти клетки составляют подавляющее большинство. таких клеток, причем интернейроны PV + составляют ~ 40%, а интернейроны SOM + составляют ~ 30% всех кортикальных интернейронов (Douglas and Martin, 2004; Markram et al., 2004; Rudy et al., 2011). Эти два класса клеток сами по себе также представляют собой довольно разнородные клеточные популяции, нацеленные на широкий спектр различных клеток в разных слоях (Tremblay et al., 2016; Miyamae et al., 2017). Таким образом, в классе PV + нейронов корзиночные клетки чаще всего встречаются в неокортексе, но клетки-канделябры также встречаются в значительном количестве с выступами, обычно нацеленными на гораздо большее количество пирамидных клеток, чем те, что имеют корзиночные клетки, которые, вероятно, связаны с другими функциями (Klausberger and Somogyi , 2008). Однако, несмотря на эту гетерогенность, отличительной чертой большинства PV + клеток является то, что их проекция нацелена на перисоматическую область пирамидных клеток (включая сому и холм аксонов), что отличает их от клеток SOM +, которые более плотно иннервируют дистальную и апикальную части. части дендрита (Douglas and Martin, 2004; Markram et al., 2004; Кубота и др., 2016; Яворска, Вер, 2016). Кроме того, клетки, по-видимому, по-разному регулируются нейромодуляторами с SOM +, но не PV +, активность клеток обеспечивается ацетилхолином и норадреналином (Kawaguchi, 1997; Kawaguchi and Shindou, 1998; Muñoz and Rudy, 2014). Это актуально, поскольку активность этих нейромодуляторов отчетливо различается в фазах быстрого и быстрого сна, при этом холинергический тонус достигает минимального уровня во время быстрого сна, но максимума во время быстрого сна. Напротив, во время медленного сна наблюдается значительная норадренергическая активность, связанная с медленными колебаниями (Ещенко и др., 2012; Logothetis et al., 2012), но минимальная норадренергическая активность во время быстрого сна.

    Сравнивая усредненную активность Ca 2+ во время бодрствования, эпох SWS и REM-сна, в первом исследовании (Niethard et al., 2016) мы обнаружили, что обе стадии сна сопровождались отчетливым снижением активности клеток Pyr по сравнению с бодрствование; однако во время SWS такое снижение сопровождалось снижением активности клеток PV + и SOM + (Niethard et al., 2016; Рисунок 2). Примечательно, что REM-сон характеризовался минимальной активностью Pyr-клеток, что сопровождалось избирательным увеличением активности PV + -клеток, тогда как активность интернейронов SOM + еще больше снижалась.Этот паттерн идентифицировал REM-сон как состояние мозга, в котором баланс коркового возбуждения / торможения смещен в сторону максимального торможения. Более того, паттерн предполагал, что этот сдвиг достигается за счет увеличения перисоматического ингибирования клеток Pyr через клетки PV +, в то время как клетки SOM + были наиболее неактивными.

    Рис. 2. (A) Средняя (± SEM) активность в периоды бодрствования, SWS и REM-сна показана для пирамидоподобных клеток (вверху), PV + клеток (в центре) и SOM + клеток (внизу).Черные линии — активность всех клеток, серые линии — активность 20% клеток, наиболее активных во время фаз бодрствования. Обратите внимание: по сравнению с SWS, REM-сон характеризуется отчетливо повышенной активностью PV + клеток, в то время как активность SOM + клеток достигает минимальных уровней. Эта динамика особенно выражена в активных клетках после сна (данные взяты из Niethard et al., 2016, с разрешения Elsevier). (B) Средняя (± SEM) активность во время медленных колебаний в северной части штата (со ссылкой на активность в течение базового интервала от −3 до −2 с до события) для медленных колебаний (SO), шпинделей (Spindle) и шпинделей, которые вложен в провинцию с медленными колебаниями (SO + Spindle). ## p <0,01, для сравнения с исходной активностью; ** p <0,01, * p <0,05, для попарных сравнений. Обратите внимание, что веретена и веретена, гнездящиеся в провинциях с медленными колебаниями, характеризуются высокой активностью PV + клеток в присутствии низкой активности SOM + клеток. Веретена, встречающиеся вместе с SO, дополнительно связаны с повышенной активностью пирамидных клеток (Niethard et al., Неопубликовано).

    Наши дальнейшие эксперименты по двухфотонной визуализации in vivo были сосредоточены на веретенах и SO во время SWS — паттернах сетевой активности, которые были особенно связаны с процессами консолидации активных систем в системе декларативной памяти, зависящей от гиппокампа (Diekelmann and Born, 2010; Inostroza and Родился, 2013; Дудай и др., 2015). В этом процессе системной консолидации, верхние состояния медленного колебательного движения, параллельно таламокортикальные веретена и гиппокампальная рябь, последняя сопровождает воспроизведение вновь закодированной эпизодической информации в гиппокампе. Этот параллельный привод позволяет формировать события пульсации веретена, которые, как считается, облегчают передачу информации о реактивированной памяти гиппокампа в неокортикальные сети для длительного хранения. С этой точки зрения ожидается, что веретена, возникающие во время возбудимого состояния медленной осцилляции, посредством увеличения Ca 2+ в пирамидных клетках, будут особенно эффективны в индукции стойких пластических синаптических изменений, которые лежат в основе формирования консолидированных представлений памяти в неокортикальных сетях ( Sejnowski, Destexhe, 2000; Ruch et al., 2012; Latouchmane et al., 2017). Визуализация активности Ca 2+ во время SO и веретен показала, что и медленные колебания, расположенные наверху, и, менее отчетливо, веретена связаны с повышенной активностью Pyr клеток (Figure 2, Niethard et al., Неопубликовано). Шпиндели дополнительно характеризовались резким увеличением активности интернейронов PV +. В соответствии с концепцией консолидации систем, обсужденной выше, наивысшие уровни активности клеток Pyr наблюдались во время веретен, которые вкладывались в медленные колебания на севере штата.Интересно, что эта максимальная активность возбуждающих Pyr клеток сопровождалась специфическим паттерном ингибирующей активности интернейронов, включающим высокую активность PV + клеток, но в целом низкую активность SOM + клеток (Рисунок 2).

    Взятые вместе, эти первые данные о клеточной специфичности активности кортикального контура во время сна выявляют мотив высокого перисоматического ингибирования пирамидных клеток (опосредованного PV + клетками) и сопутствующего низкого уровня дендритного ингибирования (опосредованного интернейронами SOM +). аналогично наблюдается во время быстрого сна и медленных колебаний веретена при SWS.Во время медленных колебаний веретена такая тормозная динамика происходит в присутствии максимальной активности пирамидных клеток, что может эффективно поддерживать повышающую регуляцию образования избранных синапсов посредством локального притока дендритного кальция и, таким образом, консолидацию воспоминаний. Во время быстрого сна та же самая тормозящая совокупность пирамидных клеток, сопровождаемая самой низкой активностью пирамидных клеток, может поддерживать глобальное синаптическое уменьшение масштаба. Фактически, сдвиг в сторону преобладающего опосредованного PV + клетками перисоматического ингибирования пирамидных клеток также наблюдается во время обучения: у мышей после обучения двигательной задаче новые шипы локально росли на апикальных дендритах пирамидных клеток слоя 2/3, в то время как аксональные бутоны SOM + интернейроны были устранены.В то же время интернейроны PV + показали повышенное количество аксональных бутонов (Chen et al., 2015). Таким образом, сдвиг в сторону преобладающего перисоматического ингибирования, опосредованного PV + клетками, вместе с высвобождением дистальных дендритов от ингибирования SOM + клетками, может представлять общий мотив, благоприятствующий синаптической пластичности в пирамидных клеточных сетях в состояниях сна и бодрствования.

    Заключение

    Сон выполняет двойную функцию в регулировании пластичности корковой сети, т. Е. Локально усиливает цепи, которые представляют недавно закодированные воспоминания, и глобально перенормирует синаптические связи в соответствии с принципами гомеостаза.Здесь мы рассмотрели недавние исследования, посвященные вопросу о том, как корковые цепи могут согласованно устанавливать эти функции во время сна. Хотя имеющиеся в настоящее время данные заметно различаются по параметрам, кортикальной области и анализируемым слоям, новая картина становится очевидной: структурный анализ синапсов, электрофизиологические исследования активности нервных импульсов и данные визуализации Ca 2+ подтверждают точку зрения, что в среднем сон приводит к уменьшению синаптических связей и нервной возбудимости в корковых сетях.Такое глобальное уменьшение масштаба можно рассматривать как отражение гомеостатического регулирования сетевых подключений в рамках цикла сна / бодрствования. В этих исследованиях также есть убедительные доказательства того, что активность в выбранных подгруппах синапсов и нейронов повышается во время сна, причем это усиление, возможно, отражает усиливающий эффект сна на определенные воспоминания (Yang et al., 2014). В то время как глобальные процессы уменьшения масштаба были связаны с быстрым сном (Born and Feld, 2012; Li et al., 2017), апскейлинг выбранных синапсов преимущественно наблюдался во время SWS (Yang et al., 2014). Эти фундаментальные различия подчеркивают необходимость будущих исследований, выполняющих анализ конкретных стадий сна.

    Лежащие в основе пластические процессы во время быстрого и быстрого сна, соответственно, могут иметь общие общие механизмы. События медленного колебания-веретена представляют собой ЭЭГ-сигнатуры пластичности, связанной с памятью во время SWS, тогда как во время быстрого сна пластичность в основном связана с повсеместной тета-активностью ЭЭГ во время этого состояния.Исследования изображений Ca 2+ показали, что обе эти сигнатуры ЭЭГ, события медленных колебаний веретена во время SWS и тета быстрого сна совпадают со сдвигом в сторону повышенного перисоматического ингибирования кортикальных пирамидных клеток (через PV + интернейроны) и одновременно уменьшенного дендритного ингибирования клетки (через ПОВ + интернейроны). Эта комбинация ингибирования пирамидных клеток может способствовать пластичности в обоих направлениях, в направлении роста и потенцирования синапсов во время SWS, а также в отношении сокращения синапсов и снижения нервной возбудимости во время быстрого сна.

    Специфические колебания мозга могут активно взаимодействовать, способствуя пластичности. Интернейроны PV + участвуют не только в генерации веретен и тета-колебаниях, но и перисоматическое ингибирование, которое эти клетки накладывают на пирамидные клетки, сильно модулируется этими ритмами (например, Wulff et al., 2009; Peyrache et al., 2011). Во время SWS входы, несущие повторно активированную информацию памяти, вложенные в возбудимые впадины цикла веретена ~ 12 Гц, могут достигать дистальных дендритов кортикальных пирамидных клеток; одновременное колебание мембранного потенциала клетки посредством PV-опосредованного перисоматического ингибирования может обеспечить временные окна для обнаружения совпадений и, следовательно, индукции спайк-зависимых механизмов пластичности (Peyrache et al., 2011; Аверкин и др., 2016). В самом деле, паттерны срабатывания входных сигналов во время веретен, как было обнаружено, эффективно индуцируют синаптическую потенциацию в корковых нейронах (Rosanova and Ulrich, 2005). Хотя эти процессы, связанные с веретеном, также могут приводить к увеличению скорости активации основных клеток — таким образом, вызывая повышенную возбудимость — гомеостатические контррегулирующие процессы инициализируются для поддержания баланса возбуждения / торможения в задействованных цепях в разных масштабах во времени и пространстве. На уровне цепи взаимное ингибирование между клетками PV + и SOM + может помочь сбалансировать возбудимость клетки вдоль ее соматодендритной оси (Pfeffer et al., 2013; Wolff et al., 2014), а на сетевом уровне глобальное масштабирование во время быстрого сна после SWS можно также рассматривать как противодействие локальной синаптической активации, индуцированной во время веретен SWS (Li et al., 2017). Можно предположить, что тета-осцилляции во время быстрого сна аналогичным кооперативным образом, посредством ритмической активации PV + клеток, создают окна, которые поддерживают синаптическую депотенцию и глобальное уменьшение масштаба (Booth and Poe, 2006; Wulff et al., 2009). Это, конечно, поднимает интригующий вопрос, почему тета REM, в отличие от активности веретена wake theta или SWS, способствует синаптическому даунскейлингу.Фактически, хотя здесь мы предлагаем взаимодействие ритмов мозга с реципрокным тормозящим контролем активности пирамидных клеток через клетки PV + и SOM + в качестве общего механизма, который опосредует пластичность во время сна, факторы, определяющие направление этой пластичности, еще предстоит выяснить.

    Авторские взносы

    NN: концепция и проект статьи; рисунок панно. АБ: доработка статьи. JB: концепция и редакция статьи.

    Финансирование

    Работа поддержана грантом DFG (SFB 654 — Пластичность и сон).

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим Deutsche Forschungsgemeinschaft и Фонд публикаций открытого доступа Тюбингенского университета за поддержку.

    Список литературы

    Amilhon, B., Huh, C. Y. L., Manseau, F., Ducharme, G., Nichol, H., Adamantidis, A., и другие. (2015). Парвальбуминовые интернейроны гиппокампа настраивают популяционную активность на тета-частоте. Neuron 86, 1277–1289. DOI: 10.1016 / j.neuron.2015.05.027

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Атон, С. Дж., Зейбт, Дж., Дюмулин, М., Джа, С. К., Стейнмец, Н., Коулман, Т. и др. (2009). Механизмы зависимой от сна консолидации корковой пластичности. Нейрон 61, 454–466. DOI: 10.1016 / j.neuron.2009.01.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Аверкин, Р.Г., Семеньей, В., Борде, С., и Тамаш, Г. (2016). Выявлены клеточные корреляты неокортикальной пульсации и гамма-колебаний во время веретен естественного сна. Neuron 92, 916–928. DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.09.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бадура, А., Сан, Х. Р., Джованнуччи, А., Линч, Л. А., и Ван, С. С.-Х. (2014). Белки быстрых сенсоров кальция для мониторинга нервной активности. Нейрофотоника 1: 25008. DOI: 10.1117 / 1.нф.1.2.025008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бейк, Ж.-К., Лин, Д.-Т., Канг, М.-Г., Аидзава, Х., Такамия, К., и Хуганир, Р. Л. (2006). Синапс-специфическая регуляция функции рецептора AMPA с помощью PSD-95. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 103, 19535–19540. DOI: 10.1073 / pnas.0608492103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бут, В., и По, Г. Р. (2006). Входной источник и сила влияют на общую фазу активации модели пирамидных клеток CA1 гиппокампа во время тета: релевантность для реактивации быстрого сна и консолидации памяти. Гиппокамп 16, 161–173. DOI: 10.1002 / hipo.20143

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чен, С. X., Ким, А. Н., Петерс, А. Дж., И Комияма, Т. (2015). Подтип-специфическая пластичность тормозных цепей в моторной коре при двигательном обучении. Nat. Neurosci. 18, 1109–1115. DOI: 10.1038 / nn.4049

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chen, T.-W., Wardill, T.J., Sun, Y., Pulver, S.R., Renninger, S.L., Baohan, A., et al. (2013). Сверхчувствительные флуоресцентные белки для визуализации активности нейронов. Природа 499, 295–300. DOI: 10.1038 / nature12354

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    Civardi, C., Boccagni, C., Vicentini, R., Bolamperti, L., Tarletti, R., Varrasi, C., et al. (2001). Корковая возбудимость и депривация сна: исследование транскраниальной магнитной стимуляции. J. Neurol. Нейрохирургия. Психиатрия 71, 809–812. DOI: 10.1136 / jnnp.71.6.809

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    de Vivo, L., Bellesi, M., Marshall, W., Bushong, E.A., Ellisman, M.H., Tononi, G., et al. (2017). Ультраструктурные доказательства масштабирования синапсов в цикле бодрствования / сна. Наука 355, 507–510. DOI: 10.1126 / science.aah5982

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дель Сид-Пеллитеро, Э., Плавски, А., Мейнвилл, Л., и Джонс, Б. Э. (2017).Гомеостатические изменения рецепторов ГАМК и глутамата на возбуждающих корковых нейронах во время депривации сна и восстановления. Фронт. Syst. Neurosci. 11:17. DOI: 10.3389 / fnsys.2017.00017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дайринг, Г. Х., Нируджоги, Р. С., Рот, Р. Х., Уорли, П. Ф., Пандей, А., и Хуганир, Р. Л. (2017). Homer1a способствует гомеостатическому уменьшению возбуждающих синапсов во время сна. Наука 355, 511–515. DOI: 10.1126 / science.aai8355

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ещенко О., Магри К., Панцери С., Сара С. Дж. (2012). Норадренергические нейроны голубого пятна синхронизированы по фазе с корковыми состояниями вверх-вниз во время сна. Cereb. Cortex 22, 426–435. DOI: 10.1093 / cercor / bhr121

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Франкленд, П. В., О’Брайен, К., Оно, М., Кирквуд, А., и Сильва, А. Дж. (2001).Зависимая от α-CaMKII пластичность в коре головного мозга необходима для постоянной памяти. Природа 411, 309–313. DOI: 10.1038 / 35077089

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гросмарк, А. Д., Бужаки, Г. (2016). Разнообразие в динамике активации нейронов поддерживает как жесткие, так и усвоенные последовательности гиппокампа. Наука 351, 1440–1443. DOI: 10.1126 / science.aad1935

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гросмарк, А.Д., Мидзусеки К., Пасталкова Е., Диба К. и Бужаки Г. (2012). Быстрый сон реорганизует возбудимость гиппокампа. Нейрон 75, 1001–1007. DOI: 10.1016 / j.neuron.2012.08.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хашми А., Нере А. и Тонони Г. (2013). Сон-зависимый синаптический выбор вниз (II): преимущества на уровне одного нейрона для сопоставления, селективности и специфичности. Фронт. Neurol. 4: 148. DOI: 10.3389 / fneur.2013.00148

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаяма, Т., Ногучи, Дж., Ватанабе, С., Такахаши, Н., Хаяси-Такаги, А., Эллис-Дэвис, Г. К. Р. и др. (2013). ГАМК способствует конкурентному отбору дендритных шипов, контролируя локальную передачу сигналов Ca2 +. Nat. Neurosci. 16, 1409–1416. DOI: 10.1038 / nn.3496

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хенген, К. Б., Торрадо Пачеко, А., МакГрегор, Дж. Н., Ван Хузер, С. Д., и Турриджиано, Г. Г. (2016). Гомеостаз скорости возбуждения нейронов подавляется сном и стимулируется бодрствованием. Cell 165, 180–191. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.046

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хофер, С. Б., Миссис-Флогель, Т. Д., Бонхёффер, Т., и Хюбенер, М. (2009). Опыт оставляет прочный структурный след в корковых цепях. Природа 457, 313–317. DOI: 10.1038 / nature07487

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хубер Р., Дебоер Т. и Тоблер И. (2000). Топография динамики ЭЭГ после депривации сна у мышей. J. Neurophysiol. 84, 1888–1893.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Хубер Р., Маки Х., Розанова М., Касаротто С., Канали П., Казали А. Г. и др. (2013). Корковая возбудимость человека увеличивается со временем бодрствования. Cereb. Cortex 23, 332–338. DOI: 10.1093 / cercor / bhs014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кавагути Ю. (1997). Селективная холинергическая модуляция подтипов ГАМКергических клеток коры. J. Neurophysiol. 78, 1743–1747.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Кавагути Ю. и Синдо Т. (1998). Норадренергическое возбуждение и ингибирование типов ГАМКергических клеток в лобной коре головного мозга крыс. J. Neurosci. 18, 6963–6976.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Киркпатрик Дж., Паскану Р., Рабинович Н., Венесс Дж., Дежарден Г., Русу А. А. и др. (2017). Преодоление катастрофического забывания в нейронных сетях. Proc.Natl. Акад. Sci. U S A 114, 3521–3526. DOI: 10.1073 / pnas.1611835114

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Корф, Э. М., Мёлле, М., Борн, Дж., И Нго, Х. В. (2017). Слепота во время бодрствования вызывает снижение медленноволновой активности сна. Physiol. Реп. 5: e13239. DOI: 10.14814 / phy2.13239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кройцер, П., Ланггут, Б., Попп, Р., Растер, Р., Буш, В., Франк, Э., и другие. (2011). Снижение внутрикортикального торможения после лишения сна: исследование транскраниальной магнитной стимуляции. Neurosci. Lett. 493, 63–66. DOI: 10.1016 / j.neulet.2011.02.044

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ланте, Ф., Толедо-Салас, Ж.-К., Ондрейчак, Т., Роуэн, М. Дж., И Ульрих, Д. (2011). Удаление синаптических Ca2 + -проницаемых рецепторов AMPA во время сна. J. Neurosci. 31, 3953–3961. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3210-10.2011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Latouchmane, C.-F. В., Нго, Х.-В. В., Борн Дж., Шин Х.-С. (2017). Таламические веретена способствуют формированию памяти во время сна за счет тройной синхронизации кортикальных, таламических и гиппокампальных ритмов. Нейрон 95, 424.e6–435.e6. DOI: 10.1016 / j.neuron.2017.06.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Х.-К., и Кирквуд, А. (2011). Регуляция рецептора AMPA во время синаптической пластичности в гиппокампе и неокортексе. Семин. Cell Dev. Биол. 22, 514–520. DOI: 10.1016 / j.semcdb.2011.06.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, W., Ma, L., Yang, G., and Gan, W.-B. (2017). Быстрый сон выборочно сокращает и поддерживает новые синапсы в процессе развития и обучения. Nat. Neurosci. 20, 427–437. DOI: 10.1038 / nn.4479

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лигуз-Лечнар, М., Урбан-Чецко, Дж., И Косут, М.(2016). Соматостатин и нейроны, содержащие соматостатин, в формировании активности и пластичности нейронов. Фронт. Нейронные цепи 10:48. DOI: 10.3389 / fncir.2016.00048

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Логотетис, Н. К., Ещенко, О., Мураяма, Ю., Аугат, М., Штудель, Т., Эврард, Х. К. и др. (2012). Гиппокампально-корковое взаимодействие в периоды подкорковой тишины. Природа 491, 547–553. DOI: 10.1038 / природа11618

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ловетт-Бэррон, М., Turi, G.F., Kaifosh, P., Lee, P.H., Bolze, F., Sun, X.H., et al. (2012). Регулирование нейрональных входных преобразований с помощью настраиваемого дендритного торможения. Nat. Neurosci. 15, 423–430, S1 – S3. DOI: 10.1038 / nn.3024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Марет С., Фарагуна У., Нельсон А. Б., Чирелли К. и Тонони Г. (2011). Сон и бодрствование модулируют оборот позвоночника в коре головного мозга мышей-подростков. Nat. Neurosci. 14, 1418–1420.DOI: 10.1038 / nn.2934

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Markram, H., Toledo-Rodriguez, M., Wang, Y., Gupta, A., Silberberg, G., and Wu, C. (2004). Интернейроны тормозной системы неокортекса. Nat. Rev. Neurosci. 5, 793–807. DOI: 10.1038 / nrn1519

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мацудзаки М., Эллис-Дэвис Г. К., Немото Т., Мияшита Ю., Иино М. и Касаи Х. (2001). Геометрия дендритного шипа имеет решающее значение для экспрессии рецептора AMPA в пирамидных нейронах СА1 гиппокампа. Nat. Neurosci. 4, 1086–1092. DOI: 10.1038 / nn736

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Миямаэ Т., Чен К., Льюис Д. А. и Гонсалес-Бургос Г. (2017). Отчетливое физиологическое созревание парвальбумин-положительных подтипов нейронов в префронтальной коре головного мозга мышей. J. Neurosci. 37, 4883–4902. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3325-16.2017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нельсон, А.Б., Фарагуна, У., Золтан, Дж. Т., Тонони, Г., Сирелли, К. (2013). Характер сна и гомеостатические механизмы у мышей-подростков. Brain Sci. 3, 318–343. DOI: 10.3390 / brainsci3010318

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нере А., Хашми А., Чирелли К. и Тонони Г. (2013). Сон-зависимый синаптический выбор вниз (I): моделирование преимуществ сна для консолидации и интеграции памяти. Фронт. Neurol. 4: 143. DOI: 10.3389 / fneur.2013.00143

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нитхард, Н., Хасегава, М., Итокадзу, Т., Оянедель, К. Н., Борн, Дж., И Сато, Т. Р. (2016). Регулировка возбуждения и торможения коры головного мозга, специфичная для стадий сна. Curr. Биол. 26, 2739–2749. DOI: 10.1016 / j.cub.2016.08.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ognjanovski, N., Schaeffer, S., Wu, J., Mofakham, S., Maruyama, D., Zochowski, M., et al. (2017). Интернейроны, экспрессирующие парвальбумин, координируют динамику гиппокампа, необходимую для консолидации памяти. Nat. Коммуна 6: 16120. DOI: 10.1038 / ncomms16120

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пейраш А., Батталья Ф. П. и Дестекс А. (2011). Ингибирование рекрутирования в префронтальной коре во время вращения веретен сна и блокирования входов гиппокампа. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 108, 17207–17212. DOI: 10.1073 / pnas.1103612108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пфеффер, К. К., Сюэ, М., Хе, М., Хуанг, З. Дж., И Сканциани, М. (2013). Ингибирование торможения в зрительной коре: логика связей между молекулярно различными интернейронами. Nat. Neurosci. 16, 1068–1076. DOI: 10.1038 / nn.3446

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пиантони, Г., Поил, С. С., Линкенкаер-Хансен, К., Вервей, И. М., Рамаутар, Дж. Р., Ван Сомерен, Э. Дж. И др. (2013). Индивидуальные различия в диффузии белого вещества влияют на колебания сна. Дж.Neurosci. 33, 227–233. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2030-12.2013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Placidi, F., Zannino, S., Albanese, M., Romigi, A., Izzi, F., Marciani, M. G., et al. (2013). Повышенная возбудимость коры головного мозга после селективной депривации быстрого сна у здоровых людей: исследование транскраниальной магнитной стимуляции. Sleep Med. 14, 288–292. DOI: 10.1016 / j.sleep.2012.11.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Риднер, Б.А., Вязовский В. В., Хубер Р., Массимини М., Эссер С., Мерфи М. и др. (2007). Гомеостаз сна и корковая синхронизация: III. Исследование медленных волн сна у людей с помощью ЭЭГ высокой плотности. Сон 30, 1643–1657. DOI: 10.1093 / сон / 30.12.1643

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Розанова, М., Ульрих, Д. (2005). Специфичная для паттерна ассоциативная долговременная потенциация, индуцированная спайковой цепочкой, связанной с веретеном сна. J. Neurosci. 25, 9398–9405. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2149-05.2005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ройер, С. Е. Б., Земельман, Б. В., Лозонци, А., Ким, Дж., Чанс, Ф., Маги, Дж. К. и др. (2012). Контроль времени, скорости и всплесков клеток места гиппокампа с помощью дендритного и соматического торможения. Nat. Neurosci. 15, 769–775. DOI: 10.1038 / nn.3077

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рух С., Маркес О., Дусс, С. Б., Опплигер, Д., Ребер, Т. П., Кениг, Т. и др. (2012). II стадия сна способствует закреплению декларативных воспоминаний. Neuropsychologia 50, 2389–2396. DOI: 10.1016 / j.neuropsychologia.2012.06.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Руди Б., Фишелл Г., Ли С. и Хьерлинг-Леффлер Дж. (2011). Три группы интернейронов составляют почти 100% неокортикальных ГАМКергических нейронов. Dev. Neurobiol. 71, 45–61.DOI: 10.1002 / dneu.20853

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Scheyltjens, I., и Arckens, L. (2016). Текущее состояние соматостатина-интернейронов в тормозящем контроле функции и пластичности мозга. Neural Plast. 2016: 8723623. DOI: 10.1155 / 2016/8723623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тонони, Г., Сирелли, К. (2014). Сон и цена пластичности: от синаптического и клеточного гомеостаза до консолидации и интеграции памяти. Нейрон 81, 12–34. DOI: 10.1016 / j.neuron.2013.12.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Турриджано, Г. (2012). Гомеостатическая синаптическая пластичность: локальные и глобальные механизмы стабилизации функции нейронов. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 4: a005736. DOI: 10.1101 / cshperspect.a005736

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Турриджиано, Г. Г., Лесли, К. Р., Десаи, Н. С., Резерфорд, Л.К. и Нельсон С. Б. (1998). Зависимое от активности масштабирование квантовой амплитуды в нейронах неокортекса. Природа 391, 892–896. DOI: 10.1038 / 36103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Villa, K. L., Berry, K. P., Subramanian, J., Cha, J. W., Oh, W. C., Kwon, H. B., et al. (2016). Тормозящие синапсы многократно собираются и удаляются на постоянных сайтах in vivo . Нейрон 89, 756–769. DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.01.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вязовский В. В., Чирелли К., Пфистер-Генсков М., Фарагуна У. и Тонони Г. (2008). Молекулярные и электрофизиологические доказательства чистого синаптического потенцирования при бодрствовании и депрессии во сне. Nat. Neurosci. 11, 200–208. DOI: 10.1038 / nn2035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вязовский В. В., Чирелли К., Тонони Г. (2011). Электрофизиологические корреляты гомеостаза сна у свободно ведущих крыс. Prog. Brain Res. 193, 17–38. DOI: 10.1016 / b978-0-444-53839-0.00002-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вязовский В. В., Ольчезе Ю., Лазимы Ю. М., Фарагуна Ю., Эссер С. К., Уильямс Дж. К. и др. (2009). Корковое возбуждение и гомеостаз сна. Neuron 63, 865–878. DOI: 10.1016 / j.neuron.2009.08.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уотсон, Б.О., Левенштейн, Д., Грин, Дж.П., Гелинас, Дж. Н., Бужаки, Г. (2016). Сетевой гомеостаз и динамика состояния неокортикального сна. Нейрон 90, 839–852. DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.03.036

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wolff, S. B. E., Gründemann, J., Tovote, P., Krabbe, S., Jacobson, G.A., Müller, C., et al. (2014). Подтипы интернейронов миндалины управляют обучением страху посредством растормаживания. Природа 509, 453–458. DOI: 10.1038 / природа13258

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вульф, П., Пономаренко, А.А., Бартос, М., Короткова, Т.М., Фукс, Э.С., Бэхнер, Ф. и др. (2009). Тета-ритм гиппокампа и его связь с гамма-колебаниями требуют быстрого подавления парвальбумин-положительных интернейронов. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 106, 3561–3566. DOI: 10.1073 / pnas.0813176106

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, T., Yu, X., Perlik, A.J., Tobin, W.F., Zweig, J.A., Tennant, K., et al. (2009). Быстрое формирование и избирательная стабилизация синапсов для устойчивых моторных воспоминаний. Природа 462, 915–919. DOI: 10.1038 / nature08389

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян, Г., и Ган, В. Б. (2012). Сон способствует формированию и устранению дендритных шипов в развивающейся соматосенсорной коре мышей. Dev. Neurobiol. 72, 1391–1398. DOI: 10.1002 / dneu.20996

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, Г., Лай, К. С. У., Цишон, Дж., Ма, Л., Ли, В., и Ган, В.-B. (2014). Сон способствует формированию ветвей дендритных шипов после обучения. Наука 344, 1173–1178. DOI: 10.1126 / science.1249098

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зито К., Шойс В., Кнотт Г., Хилл Т. и Свобода К. (2009). Быстрое функциональное созревание формирующихся дендритных шипов. Нейрон 61, 247–258. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.10.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цепь возбуждения в периокуломоторном среднем мозге для контроля сна без быстрого сна

    https: // doi.org / 10.1016 / j.cell.2019.03.041Получить права и контент

    Основные моменты

    Зависящее от активности генетическое маркирование и профилирование генов идентифицируют активные во сне нейроны

    CALCA-экспрессирующие глутаматергические нейроны в pIII активны NREM и способствуют NREM

    pIII CCK нейронов способствуют NREM и реципрокно связаны с нейронами CALCA

    Оба типа клеток посылают возбуждающие проекции дальнего действия в другие области, способствующие сну42

    Резюме

    Периокуломоторная (pIII) область среднего мозга была постулирована как центр регуляции сна в 1890-х годах, но в последующих исследованиях ей не уделялось должного внимания.Используя зависимое от активности мечение и профили экспрессии генов, мы идентифицировали нейроны pIII, которые способствуют сну с медленным движением глаз (NREM). Запись с помощью оптрода показала, что глутаматергические нейроны pIII, экспрессирующие пептид альфа, родственный гену кальцитонина (CALCA), активны в отношении NREM-сна; оптогенетическая и хемогенетическая активация / инактивация показала, что они сильно способствуют медленному сну. В области pIII нейроны CALCA образуют реципрокные связи с другой популяцией глутаматергических нейронов, которые экспрессируют пептид холецистокинин (CCK).Активация нейронов CCK также способствовала NREM-сну. И CALCA, и CCK нейроны проецируются рострально к преоптическому гипоталамусу, тогда как нейроны CALCA также проецируются каудально к заднему вентромедиальному мозговому веществу. Активация каждой проекции увеличивала NREM-сон. Вместе эти находки указывают на область pIII как на возбуждающий центр сна, где разные подмножества глутаматергических нейронов способствуют NREM-сну как посредством локальных реципрокных связей, так и за счет дальнодействующих проекций.

    Ключевые слова

    NREM сон

    средний мозг

    периокуломоторный

    генное профилирование

    оптогенетика

    хемогенетика

    глутаматергический

    статьи

    0005

    0004 кальцитонин-ген

    000

    000 родственный пептид .

    Рекомендуемые статьи

    Ссылки на статьи

    Депривация сна приводит к прекращению производства основных белков мозга

    Большинству из нас нужно больше сна. Мы чувствуем это в нашем желании выпить лишнюю чашку кофе и в ускользающей когнитивной хватке, когда напряженный день продолжается. А сон сильно привязан к нашему мышлению, обостряя его, когда мы получаем достаточно, и притупляя, когда нам мало.

    То, что производит эти эффекты, знакомо нейробиологам: внешние световые и темные сигналы, которые помогают устанавливать наши суточные или циркадные ритмы, гены «часов», которые действуют как внутренние хронометры, и нейроны, которые передают сигналы друг другу через связи, называемые синапсами.Но как эти факторы взаимодействуют, чтобы освежить мозг, когда мы засыпаем, остается загадкой.

    Результаты, опубликованные 10 октября в двух статьях в журнале Science , помещают синапсы в центр внимания. Исследователи показывают, что именно в этих узлах нейронной коммуникации сходятся внутренние приготовления ко сну и влияние нашего поведения, связанного со сном. Клеточные хронометристы ритмично подготавливают области вокруг синапсов в ожидании образования синаптических белков во время сна. Но новые результаты показывают, что нейроны сокращают свои регулярные циклы включения-выключения для создания этих важных белков в отсутствие сна.*

    Результаты показывают, что мозг «готовится к событию, но это не означает, что вы действительно его выполняете», — говорит Роберт Грин, нейробиолог из Юго-западного медицинского центра Техасского университета, который не принимал участия в исследовании. учиться. Грин называет исследования «захватывающими», говоря, что они подтверждают «давно предполагаемую» связь между внутренним хронометражом и поведением во сне.

    Когда мы засыпаем, в игру вступают два фактора: «сонливость» или растущее очарование манящей подушки по мере того, как время бодрствования удлиняется, и наши внутренние часы бьют сигнал о том, что наступила обычная точка для сна.В одном из двух исследований Сара Б. Нойя из Института фармакологии и токсикологии Цюрихского университета и ее коллеги показали, что у мышей внутренние часы регулируют ритмическую генерацию инструкций или транскриптов для создания белков. Они обнаружили, что давление во сне и удары по сену запускают заключительные этапы производства белка.

    В два пиковых периода 24-часового дня, незадолго до пробуждения и сна, нейроны в областях мозга, связанных с когнитивными функциями, заполняли сигнальные станции хронометрирующих клеток этими транскриптами, как выяснила команда Ноя.Транскрипты «времени сна», как правило, относятся к белкам, которые регулируют построение других белков, тогда как инструкции «времени бодрствования» относятся к белкам, связанным с функцией синапсов. Эти спрятанные молекулы создают основу для быстрого обновления синапсов во время сна. У мышей, лишенных важных генов часов, эти пики не наблюдались.

    При регулярном цикле сна и бодрствования белки, построенные с использованием этих инструкций, также показали пик продукции на рассвете и в сумерках. Однако на мышах, лишенных сна, Нойя и ее коллеги продемонстрировали, что клетка все еще вырабатывает многие транскрипты, но не строит родственные белки.Этот результат подразумевает, что сон регулирует заключительный этап построения белка в обеспечении надежных синапсов.

    Однако не все белки, которые вырабатывает клетка, обязательно вступают в активную службу. В сопутствующей статье Франциска Брюнинг из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана и Института биохимии Макса Планка в Мартинсриде, Германия, и ее коллеги исследовали ритмическое использование тех, кто это делает. Присоединение или удаление молекулы фосфата действует как переключатель для включения или выключения белков, поэтому исследователи внимательно изучили этот процесс.Они обнаружили, что уровни белков, которые были помечены фосфатами, также достигли пика дважды, причем больший пик наблюдался непосредственно перед пробуждением. И, как и в случае с белками в другом исследовании, лишение сна сглаживает эти пики.

    Исследователи проводили измерения каждые четыре часа, что является шагом вперед по сравнению с более ранними исследованиями, которые обычно рассматривали одну временную точку в течение 24-часового периода, говорит Кьяра Сирелли, нейробиолог из Университета Висконсин-Мэдисон, соавтором комментария. сопровождая два документа.«Это очень всесторонний анализ всего цикла света-темноты», — говорит она.

    Чирелли подчеркивает важность изоляции синаптических областей, где эти молекулы накапливаются и производятся. По ее словам, исследователи определили, когда транскрипты были размещены наготове и когда белки — меченые фосфатами или нет — были созданы или использованы.

    Мария Роблес, нейробиолог из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана и соавтор обеих статей, говорит, что результаты, различающие различные стадии производства и активности белка, открывают глаза, показывая, что у мозга есть «прекрасный способ контролировать» их. молекулы.

    Несмотря на то, что исследования проводились на мышах, мозг этих животных оказался довольно надежным заменителем человеческого мозга, говорит Ахилеш Б. Редди, нейробиолог из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, который не был участвует в работе. Результаты имеют значение для того, как мы консолидируем воспоминания во время сна, среди других многообещающих направлений исследований, говорит он, обращая внимание непосредственно на события в синапсе. Однако, по словам Роблеса, это не означает, что в ближайшем будущем появятся меры по улучшению памяти и познания, основанные на этих выводах.«Это лишь верхушка айсберга», — добавляет она.

    * Примечание редактора (16.10.19): это предложение было отредактировано после публикации, чтобы лучше прояснить, как лишение сна влияет на нейроны.

    Связь между сном и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ

    Наиболее распространенные психические расстройства, от депрессии и тревоги до посттравматического стрессового расстройства, связаны с нарушением сна, и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, не являются исключением. Взаимосвязь может быть сложной и двунаправленной: употребление психоактивных веществ вызывает проблемы со сном; но бессонница и недостаточный сон также могут быть факторами, повышающими риск употребления наркотиков и зависимости.Признавая важность этого, когда-то упускаемого из виду фактора, исследователи наркозависимости уделяют повышенное внимание нарушениям сна и сна и даже думают о способах борьбы с нарушениями сна при лечении и профилактике расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

    Изображение

    Теперь мы знаем, что большинство видов употребления психоактивных веществ резко нарушают регуляторы сна в мозгу, влияя на время, необходимое для засыпания (латентность), продолжительность сна и качество сна.Люди, употребляющие наркотики, также испытывают бессонницу во время отмены, которая усиливает тягу к наркотикам и может быть основным фактором, приводящим к рецидиву. Кроме того, из-за центральной роли сна в консолидации новых воспоминаний, плохое качество сна может затруднить освоение новых навыков совладания и саморегуляции, необходимых для восстановления.

    Нейробиологические механизмы, связывающие многие формы употребления наркотиков и нарушения сна, становятся все более понятными. Дофамин имеет решающее значение в нейрохимии, например, для понимания взаимосвязи между расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и сном.Прямая или косвенная стимуляция наркотиками путей получения дофамина объясняет их вызывающие привыкание свойства; но дофамин также модулирует бдительность и участвует в цикле сна-бодрствования. Дофаминергические препараты используются для лечения нарушений бдительности и возбуждения, таких как нарколепсия. Кокаин и амфетаминоподобные препараты (такие как метамфетамин) являются одними из самых сильнодействующих препаратов, повышающих уровень дофамина, и их неоднократное злоупотребление может привести к серьезной депривации сна. Недостаток сна, в свою очередь, снижает регуляцию дофаминовых рецепторов, что делает людей более импульсивными и уязвимыми для приема наркотиков.

    Помимо воздействия на дофамин, лекарства также влияют на сон через свои основные фармакологические цели. Например, марихуана взаимодействует с эндоканнабиноидной системой организма, связываясь с каннабиноидными рецепторами; эта система участвует в регулировании цикла сна-бодрствования (среди многих других ролей). Проблемы со сном — очень частый симптом отмены марихуаны, о котором сообщают более 40 процентов тех, кто пытается отказаться от этого наркотика; и нарушение сна считается наиболее тревожным симптомом.(Также сообщается о кошмарах и странных сновидениях.) Каждый десятый человек, который снова начал употреблять каннабис, назвал причиной проблемы со сном.

    Опиоидные препараты, такие как героин, взаимодействуют с эндогенной опиоидной системой организма путем связывания с мю-опиоидными рецепторами; эта система также играет роль в регулировании сна. Морфеус, греческий бог сна и снов, дал свое имя морфию или морфию, производному опиума в медицине. Натуральные и синтетические опиоидные препараты могут вызывать глубокую сонливость, но они также могут нарушать сон, увеличивая переходы между различными стадиями сна (известные как нарушения в архитектуре сна), и люди, испытывающие абстинентный синдром, могут испытывать ужасную бессонницу.Опиоиды в областях ствола мозга также контролируют дыхание, и при их приеме в высоких дозах они могут опасно подавлять дыхание во время сна.

    Наркомания и проблемы со сном переплетаются друг с другом, неожиданными и сложными. В особенно интересном открытии, опубликованном в журнале Science Translational Medicine в 2018 году, группа исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, изучающих роль регулирующего бодрствование нейропептида орексина при нарколепсии, исследовала образцы посмертного мозга человека и обнаружила мозг со значительно большим количеством клеток, продуцирующих орексин; Затем они узнали, что этот человек употреблял героин.Это случайное открытие побудило команду проанализировать более крупный образец гипоталамической ткани мозга людей с героиновой зависимостью; у этих людей в мозгу было на 54 процента больше клеток, продуцирующих орексин, чем у тех, кто не принимал героин. Введение морфина произвело аналогичный эффект у грызунов.

    Дальнейшие исследования совпадений между мозговыми цепями и сигнальными системами, отвечающими за вознаграждение, и теми, которые регулируют сон, могут помочь нам понять индивидуальные различия в предрасположенности к зависимости и нарушениям сна.Я считаю, что будущее лечения зависимости лежит в подходах, которые будут более индивидуализированными и многомерными, включая использование комбинаций лекарств и других вмешательств, направленных на конкретные симптомы расстройства. Было бы очень полезно нацелить человека на проблемы со сном в качестве одного из аспектов лечения. Например, NIDA в настоящее время финансирует исследования по проверке эффективности суворексанта, лекарства от бессонницы, одобренного FDA, которое действует как антагонист рецепторов орексина, у людей с расстройствами, связанными с употреблением опиоидов.

    Причинно-следственная связь между нарушением сна и злоупотреблением наркотиками / зависимостью также может идти в другом направлении. Люди, страдающие бессонницей, могут подвергаться повышенному риску употребления психоактивных веществ, потому что они могут заниматься самолечением своих проблем со сном, используя алкоголь или другие препараты, такие как бензодиазепины, которые они могут воспринимать как расслабляющие. Или они могут использовать стимулирующие препараты, чтобы компенсировать дневную усталость, вызванную недосыпанием. Нарушение сна может также увеличить риск употребления наркотиков другими способами, например, из-за ухудшения когнитивных функций.Следовательно, нарушения сна и другие препятствия для получения достаточного количества сна являются важными факторами, на которые следует обратить внимание при профилактике.

    Например, раннее начало обучения в школе в последние годы стало предметом серьезных дискуссий, поскольку подростки могут быть особенно уязвимы для многих последствий короткого сна для здоровья и поведения. Ранее в этом блоге я писал о результатах исследования, согласно которому меньшее количество часов сна коррелирует с повышенным риском употребления психоактивных веществ и другими поведенческими проблемами у подростков.В этой возрастной группе употребление табака, алкоголя и марихуаны связано с ухудшением здоровья сна, включая более низкую продолжительность сна, опять же с возможной двунаправленностью причинно-следственной связи.

    Необходимо продольное исследование, чтобы лучше прояснить сложные причинно-следственные связи между сном, развитием мозга и последствиями для психического здоровья, включая употребление психоактивных веществ. В исследовании «Подростковый мозг и когнитивное развитие» (ABCD) изучаются эти отношения в большой когорте детей, набранных в возрасте 9–10 лет.Это лонгитюдное исследование, которое проводится уже третий год, уже начало давать ценные результаты. Группа китайских исследователей с использованием данных ABCD, недавно опубликованных в Molecular Psychiatry , обнаружила, что дети с депрессивными проблемами имеют более короткую продолжительность сна через 1 год, а также меньший объем областей мозга, связанных с когнитивными функциями, такими как память. Мы узнаем гораздо больше по мере продвижения исследования ABCD.

    Несмотря на все, что мы узнаем, необходимы дополнительные исследования взаимосвязи между употреблением наркотиков, зависимостью и сном как у взрослых, так и у молодых людей.В настоящее время NIDA финансирует несколько проектов по изучению различных расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ и сна, а также нейробиологии вознаграждения и его связи с циркадными ритмами. Это область с большим потенциалом для предотвращения употребления психоактивных веществ, а также для лечения одного из самых изнурительных побочных эффектов, связанных с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.

    Светотерапия: Может ли облегчить бессонницу?

    Вы знаете, что спите лучше в темноте, но знаете ли вы, что свет — в нужное время — тоже может помочь вам лучше спать? Связь между светом и сном сильнее, чем вы думаете.Некоторым людям с бессонницей и нарушениями циркадного ритма сна световая терапия может помочь облегчить проблемы со сном.

    Читайте дальше, чтобы узнать больше о светотерапии, о том, как она работает и при каких состояниях она может помочь при лечении.

    Что такое световая терапия?

    Световая терапия — это вид терапии, предназначенный для лечения определенных заболеваний путем воздействия искусственного света. Во время сеанса светотерапии человек сидит перед специализированным устройством, известным как бокс для световой терапии, которое излучает яркий свет, похожий на естественный солнечный свет.Световая терапия также известна как световая терапия, циркадная световая терапия, терапия ярким светом или фототерапия.

    Светотерапия может быть полезна людям с бессонницей, нарушениями циркадного ритма сна и некоторыми типами депрессии. В частности, ваш врач может порекомендовать световую терапию, если вы испытываете проблемы со сном, связанные с:

    • Бессонница
    • Расстройство циркадного ритма сна
    • Сезонное аффективное расстройство (САР)
    • Депрессия
    • Реактивная задержка
    • Работа по ночному графику
    • Болезнь Альцгеймера или деменция

    Как работает световая терапия?

    Световая терапия довольно проста.Вы сидите перед специальным световым коробом или козырьком, предназначенным для световой терапии, в течение определенного количества времени каждый день. Чтобы избежать повреждений, свет должен светить вам в глаза косвенно, а не прямо. Световые короба, предназначенные для светотерапии, излучают сильный свет, имитирующий уличный свет, но без вредных ультрафиолетовых лучей.

    Обычно пациенты используют световой короб с интенсивностью света 10 000 люкс, расположенный на расстоянии от 16 до 24 дюймов от лица. При такой интенсивности сеансы могут длиться всего от 20 до 40 минут, а более длинные сеансы более эффективны.При использовании устройства с меньшей интенсивностью, например 2500 люкс, сеанс может длиться до 2 часов.

    При постоянном использовании и в соответствии с рекомендациями врача воздействие этого света помогает сбросить ваш циркадный ритм — технический термин, обозначающий ваши биологические часы. В результате люди, проходящие световую терапию, могут лучше засыпать ночью или спать позже утром, в зависимости от того, что им нужно.

    Что такое наука, лежащая в основе светотерапии и сна?

    Ваш циркадный ритм определяет, когда вы чувствуете усталость, когда вы чувствуете бодрость, когда вы голодны, и некоторые другие процессы в организме.Ученые называют это циркадным ритмом, потому что он примерно соответствует тому же 24-часовому циклу, что и солнце (слово «циркадный» происходит от латинских слов «примерно» и «день»). Воздействуя на глаза светом, похожим на солнечный, световая терапия помогает согласовать ваш циркадный ритм с образцами солнца. В результате вы чувствуете себя более уставшим вечером, когда падает солнечный свет, и более бодрым утром, когда солнце встает.

    В частности, во время сеанса светотерапии клетки сетчатки ваших глаз воспринимают свет из бокса светотерапии, воздействуя на определенные химические вещества в вашем мозгу.Эти химические вещества — мелатонин и серотонин — отвечают за регулирование цикла сна и бодрствования. Восприятие света задерживает выработку мелатонина в мозгу, пробуждая вас и поднимая настроение.

    Light — сильнейший сигнал для тренировки вашего циркадного ритма. Врачи и специалисты по сну используют его для разработки наиболее подходящего плана лечения световой терапией для своих пациентов, включая время суток и продолжительность использования светового короба.

    Светотерапия, как правило, наиболее эффективна, если практиковаться ежедневно утром, поскольку многие люди, испытывающие проблемы со сном, связанные с циркадным ритмом или депрессией, являются тем, что исследователи называют «фазовой задержкой».Это относится к наличию внутренних биологических часов, которые функционируют «за» нормальным циркадным ритмом, поэтому человек естественным образом начинает чувствовать, что спит и просыпается в более позднее время, чем обычно.

    Однако световая терапия может быть столь же полезной для людей с продвинутой фазой и чувствующих усталость очень рано вечером, например тех, кто работает в ночную ночную смену. Таким людям может быть полезна дневная или вечерняя световая терапия.

    Чем может помочь световая терапия?

    Светотерапия может помочь облегчить проблемы со сном, связанные с бессонницей, нарушениями циркадного ритма сна, сменой часовых поясов, сезонным аффективным расстройством и депрессией.

    Бессонница

    «Бессонница» описывает постоянные трудности с засыпанием, засыпанием или отсутствие в целом качественного сна. Если его испытывать несколько раз в неделю в течение трех или более месяцев, это считается хроническим. Бессонница может возникать сама по себе или может сочетаться с психическим расстройством, таким как депрессия или тревога, болезнь Альцгеймера и деменция, или другим заболеванием. Во многих из этих случаев световая терапия может быть эффективным средством избавления от бессонницы.

    Расстройства циркадного ритма сна

    Некоторые люди страдают бессонницей из-за основного нарушения циркадного ритма сна.Эти нарушения сна могут развиваться естественным путем, как в случае с ночными совами, или они могут быть вызваны ночным графиком. Даже смена часовых поясов технически является нарушением циркадного ритма сна. Световая терапия — одно из основных средств лечения этих расстройств.

    Jet Lag

    Реактивная задержка возникает, когда ваше тело перемещается по часовым поясам, а ваш циркадный ритм остается синхронизированным с вашим старым местоположением. Пока он не дойдет до вашего нового местоположения, вы можете чувствовать сонливость в середине дня или просыпаться в 3 часа ночи.Простое времяпрепровождение на свежем воздухе может быть мощным средством от смены часовых поясов, помогая вашим биологическим часам перестроиться на солнце. Хотя световая терапия может помочь ускорить этот процесс в случаях сильной смены часовых поясов, когда вы путешествуете по нескольким часовым поясам.

    Сезонное аффективное расстройство

    Сезонное аффективное расстройство — это форма сезонной депрессии. У большинства людей это происходит осенью и зимой, хотя некоторые испытывают его весной и летом. САР вызывается изменениями солнечного света, связанными со сменой времен года, и его интенсивность может варьироваться в зависимости от того, как далеко от экватора вы живете.Проблемы со сном часто включают трудности с засыпанием и гиперсомнию — тенденцию продолжать чувствовать сонливость, несмотря на то, что вы спите десять или более часов в сутки.

    Люди с SAD испытывают трудности с регулированием серотонина и чрезмерно продуцируют мелатонин, что приводит к подавленному настроению и летаргии. Светотерапия может поднять настроение и иметь антидепрессивный эффект. Одно исследование показало, что всего один часовой сеанс световой терапии может значительно снизить показатели депрессии у людей с САР.Световая терапия также может предотвратить симптомы SAD. По сравнению с теми, кто не получает терапии, люди с САР, практикующие световую терапию зимой, на 36% реже испытывают депрессивный эпизод.

    Депрессия

    Люди с несезонной депрессией также часто испытывают проблемы со сном, включая бессонницу, гиперсомнию и чрезмерную дневную сонливость. Хотя результаты исследований менее убедительны, световая терапия также помогает людям с несезонной депрессией.Сама по себе световая терапия может быть полезной для этих людей, хотя световая терапия в сочетании с антидепрессантами, как правило, более эффективна.

    Можно ли проводить светотерапию дома?

    Одно из преимуществ светотерапии — ее доступность. Вы даже можете делать светотерапию дома. Существует широкий выбор продуктов светотерапии, которые позволяют легко интегрировать сеансы светотерапии в вашу повседневную жизнь. Вы можете читать, писать, разговаривать по телефону, пользоваться компьютером, готовить и многое другое, практикуя световую терапию.

    Ящики для светотерапии бывают всех форм и размеров, в том числе:

    • Планшетные устройства
    • Торшеры
    • Настольные лампы
    • Настольные лампы
    • Будильники
    • Носимые козырьки

    Коробки для световой терапии можно приобрести в Интернете и в магазинах. В некоторых случаях они застрахованы.

    Важно отметить, что некоторые боксы для световой терапии предназначены для лечения бессонницы и нарушений сна, в то время как другие предназначены для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз.Только световые короба, предназначенные для облегчения сна и симптомов настроения, фильтруют ультрафиолетовый свет, тогда как световые короба для кожных заболеваний — нет, поэтому убедитесь, что световой короб, который вы рассматриваете, излучает больше всего, если не весь ультрафиолетовый свет.

    Безопасна ли световая терапия?

    Световая терапия считается очень безопасной. Тем не менее, некоторые пациенты испытывают побочные эффекты при проведении светотерапии, включая напряжение глаз, головную боль, тошноту, гиперактивность и раздражение кожи. Иногда побочные эффекты проходят сами по себе через несколько дней.Если они продолжаются, обратитесь к врачу. Они могут порекомендовать изменения в сеансах светотерапии, например изменить продолжительность, время дня, продукт или то, насколько близко вы сидите рядом со световым коробом.

    У некоторых людей может быть больше шансов столкнуться с побочными эффектами, в том числе у людей с биполярным расстройством или у которых есть кожные или глазные заболевания, которые делают их более чувствительными к солнечному свету.

    По этой причине перед светотерапией важно проконсультироваться с врачом или специалистом по сну.Они могут посоветовать вам безопасный план лечения и порекомендовать подходящие продукты световой терапии и интенсивность.

    Подходит ли вам светотерапия?

    Световая терапия не считается лекарством от бессонницы, депрессии или других состояний. Тем не менее, это может быть полезно для повышения уровня вашей энергии и облегчения засыпания или пробуждения. Чтобы увидеть эффект, может пройти от нескольких дней до нескольких недель.

    Помимо световой терапии, вы можете предпринять и другие шаги, чтобы сбросить биологические часы.К ним относятся:

    • Соблюдение обычного режима сна в будние и выходные дни
    • Сделайте спальню как можно темнее
    • Получение естественного солнечного света каждый день, особенно по утрам
    • Избегайте использования электроники в ночное время
    • Изменение времени тренировки и приема пищи

    Если вы считаете, что световая терапия может вам подойти, поговорите со своим врачом.

    • Была ли эта статья полезной?
    • Да Нет

    Количественный анализ показывает резкий переход от нейронной реорганизации к восстановлению в раннем развитии

    ВВЕДЕНИЕ

    Распространенность сна во время развития и во всем животном царстве предполагает, что это биологический процесс, необходимый для выживания.Хотя мы проводим примерно треть нашей жизни во сне, его явная физиологическая и эволюционная функция остается неясной, и выдвигается множество гипотез. Две из ведущих гипотез состоят в том, что сон обеспечивает (i) восстановление и очистку, необходимые для коррекции и предотвращения повреждения нейронов ( 1 7 ) и (ii) реорганизацию нейронов, необходимую для обучения и синаптического гомеостаза ( 8 13 ). Эти гипотезы убедительны, потому что ни один из этих процессов не может быть легко достигнут в состоянии бодрствования, и есть подтверждающие эмпирические доказательства того, что они происходят во время сна.Например, длительное недосыпание может привести к смерти крыс ( 14 ), собак ( 15 ), дрозофил ( 16 ) и даже людей ( 17 ). Считается, что эти крайние случаи возникают в результате повреждения нейрональных клеток, вызванного метаболическими процессами, которые обычно устраняются удалением повреждающих агентов и восстановлением, которое происходит в основном во время сна ( 2 , 5 ). Более того, недавняя гипотеза, связанная с повреждением нейронов в результате метаболических процессов, заключается в том, что сон управляет метаболическим очищением мозга ( 2 ).Поскольку в головном мозге отсутствует проникающая лимфатическая система, спинномозговая жидкость рециркулирует через мозг и удаляет интерстициальные белки, вероятно, через менингеальные лимфатические сосуды ( 18 ). Кроме того, концентрация β-амилоида (Aβ) выше в состоянии бодрствования, чем во время сна, что позволяет предположить, что бодрствование связано с производством (Aβ) ( 3 ), в то время как сон связан с его клиренсом. Эта точка зрения также подтверждается увеличением на 60% интерстициального пространства, связанного со сном ( 2 ).Есть также веские и прямые доказательства того, что сон способствует нейропластической реорганизации, связанной с обучением и консолидацией памяти, а также регулирует масштабирование синапсов. Например, последовательности срабатывания нейронов, которые кодируют пространственные карты, полученные в периоды бодрствования, воспроизводятся во время сна ( 11 , 19 21 ). Кроме того, сон способствует росту синапсов, связанных с обучением, и гомеостатическому ослаблению и сокращению редко используемых синапсов ( 12 ).В более общем плане, два недавних исследования демонстрируют, что сон регулирует цикл белков, связанных с синаптическим функционированием ( 22 , 23 ).

    Сравнительные исследования, исследования развития, физиологические исследования и исследования на людях были плодотворно использованы для ответа на вопросы о природе сна. Однако, поскольку данные редко анализируются таким образом, чтобы связывать их с математическими моделями или количественными прогнозами, выводы о функции сна продолжали развиваться медленно.В этом контексте мы разрабатываем общую теорию функции сна, которая обеспечивает основу для решения нескольких фундаментальных вопросов, таких как относительная роль восстановления и реорганизации во время сна? И меняются ли они в процессе онтогенетического развития?

    Важным количественным наблюдением является то, что время сна систематически уменьшается с увеличением массы тела у млекопитающих ( 1 , 24 ). Более того, доля времени, затрачиваемого на быстрый сон (REM) (также называемый активным сном), не зависит от массы мозга или тела ( 24 ).Поскольку увеличение массы тела сильно коррелирует со снижением удельной скорости метаболизма (т. Е. Скорости метаболизма на единицу массы) и, следовательно, со снижением скорости клеточного повреждения, это убедительно свидетельствует о том, что у более крупных животных для восстановления и поддержания здоровья требуется меньше времени. . Эти эмпирические наблюдения привели двоих из нас ( 24 ) к разработке количественной механистической теории для понимания происхождения и функции сна у разных видов, основанной на центральной роли метаболизма как в повреждении, так и в восстановлении.В этой работе был предложен новый анализ эмпирических данных о размере мозга и скорости метаболизма мозга, которые нелинейно зависят от размера тела [с показателем примерно 3/4; ( 24 )] и показали, что размер мозга и скорость метаболизма в нем являются лучшими предикторами времени сна, чем размер тела. Это явилось убедительным доказательством того, что сон в первую очередь связан с восстановлением мозга, а не с другими частями тела. В частности, мы предсказали, что отношение времени сна к времени бодрствования должно уменьшаться с увеличением размера мозга по степенному закону, показатель степени которого равен -14, и, следовательно, оно должно уменьшаться с увеличением веса тела с показателем -16, что хорошо согласуется с данные.Коэффициент масштабирования -14 для размера мозга соответствует тому же масштабированию, что и массовая скорость метаболизма в головном мозге. Теория также дает количественное понимание того, почему пропорция быстрого сна не меняется в зависимости от массы мозга или тела.

    Основная цель этой статьи — ответить на интригующий вопрос о том, сохраняются ли эти общие отношения для продолжительности сна во время роста, подразумевая, что онтогенез повторяет филогенез, или возникают ли новые паттерны во время развития, отражающие другое динамическое происхождение сна.Более того, как в процессе развития, так и у разных видов время сна систематически уменьшается с увеличением размера мозга и тела. Но делают ли они это с одинаковой скоростью? И связаны ли они с одной и той же глубинной динамикой? Если появляются новые паттерны, что они говорят о неврологическом развитии и росте мозга? Чтобы ответить на эти вопросы, мы выводим количественную онтогенетическую модель сна для разных видов, которая объединяет онтогенез и филогению в единую структуру, и используем эту модель для анализа данных сна человека от рождения до взрослого человека.Мы сравниваем наши новые результаты с предыдущими эмпирическими и теоретическими результатами о том, как сон меняется в зависимости от филогении, чтобы спросить, можно ли объяснить, почему мышь спит примерно в пять раз больше, чем кит, также могут быть использованы для объяснения того, почему младенцы спят примерно в два раза дольше, чем взрослые.

    Хотя предыдущие исследования сосредоточены на общем времени сна, на том, как оно распределяется между быстрым движением глаз и небыстрым движением глаз (NREM), и как они меняются во время роста ( 25 , 26 ), мы не знаем о каких-либо систематических количественных механизмах. модели того, как и почему они меняются по мере взросления детей.Здесь мы объединяем наиболее полные опубликованные данные о сне на протяжении всего человеческого развития и у разных видов с новой механистической моделью, чтобы прояснить функцию сна, показать, как она заметно меняется во время раннего роста, и показать, как это связано с развитием мозга.

    В следующем разделе мы разрабатываем структуру для моделирования нейронной репарации / клиренса и реорганизации метаболитов во время сна и покажем, как скорость метаболизма мозга зависит от количества синаптических связей между нейронами.Более того, мы предлагаем общую количественную модель того, как онтогенетически изменяется время сна в зависимости от массы мозга. Затем мы описываем источники и сбор наших данных, а также статистические и численные методы анализа данных. Мы сопоставляем и объединяем данные об общем времени сна, времени быстрого сна, массе мозга, массе тела, скорости мозгового метаболизма и плотности синапсов на основе систематического обзора литературы. Результирующий набор данных охватывает возраст от 0 до 15 лет и в совокупности представляет около 400 точек данных.Затем мы используем эмпирические данные, чтобы найти паттерны сна в онтогенезе, сравнить их с филогенетическими паттернами и проверить предсказания нашей теоретической основы. Поступая таким образом, мы:

    1) разрабатываем отдельные количественные теории как для восстановления / клиренса нейронов, так и для реорганизации нейронов;

    2) использовать обширные данные о сне и мозге человека от рождения до взрослого, чтобы четко проверить и различить эти теории;

    3) убедительно свидетельствуют об очень резком переходе около 2.В возрасте 4 лет основная цель сна — от перестройки нервной системы, которая происходит во время цикла активного сна / REM на раннем этапе развития, до восстановления нейронов и выведения метаболитов на поздних этапах развития.

    Наконец, мы объясняем наши выводы и обсуждаем оставшиеся вопросы и будущие направления.

    Структура для прогнозирования времени сна и тестирования функций сна

    Наша концептуальная, количественная структура того, как сон изменяется по мере увеличения размера и возраста мозга в результате развития, основана на ключевых гипотезах о доминирующей функции сна, заключающейся в восстановлении / очищении и / или восстановлении нейронов. или реорганизация.Мы объясняем простые математические эквиваленты, которые приводят к конкретным базовым прогнозам для показателей масштабирования, которые инкапсулируют, как отношения REM, NREM и общего времени сна изменяются с размером мозга.

    Теория сна для восстановления нейронов Ранее мы построили математическую теорию, которая фокусировалась на восстановлении нейронов в мозге взрослых и эмпирически проверила набор предсказаний того, как характерные времена сна меняются в зависимости от размера мозга и размера тела у разных видов ( 24 ).Теория, которую мы сначала кратко рассмотрим, была подтверждена экспериментами и результатами последних нескольких лет ( 2 ). Уже давно постулируется, и появляется все больше эмпирических и теоретических доказательств в пользу этого, что восстановление нейронов или удаление метаболических отходов является важной функцией сна. Одна из теорий, например, предполагает, что сон играет роль регулирования окислительного стресса в головном мозге, восстанавливая и восстанавливая нейроны, поврежденные этим окислительным стрессом ( 7 ).Также было обнаружено, что производство окисляющих агентов в мозге во время бодрствования способствует сну ( 27 ). Основа нашей теории состоит в том, что общее количество нанесенных повреждений и / или накопление повреждающих агентов во время бодрствования должно быть устраняется или нейтрализуется восстановлением во время сна. В отличие от других органов, для правильного восстановления неврологических повреждений крайне важно обеспечить непрерывную функциональность всего организма. Общий ущерб, наносимый во время бодрствования, пропорционален удельной скорости метаболизма мозга, B b (фактически, средняя скорость метаболизма клетки), умноженной на общее время бодрствования, t А .Чтобы противодействовать этому, общий объем восстановления или удаления, выполненный во время сна, представляет собой плотность мощности, P R , выделенную для восстановления или удаления во время сна, умноженную на общий объем мозга V b (∝ M b ) и общее время сна, t S . Предполагая, что почти все повреждения должны быть восстановлены или устранены для того, чтобы мозг продолжал нормально функционировать и с высокой точностью на протяжении всего роста и взрослой жизни, общее повреждение или накопление повреждающих агентов должно быть уравновешено полным восстановлением или удалением.Это приводит к totStA = cPRBbMb∝BbMb∝Mbα − 1

    (1)

    , где c — константа, которая включает эффективность процессов восстановления вместе с долей скорости метаболизма, которая приводит к повреждению через свободные радикалы, метаболические отходы или сосуды. повреждать. P R — это местное количество клеток, которое, как предполагается, не зависит от размера тела или мозга. Следовательно, прогнозируемый масштабный показатель времени сна полностью определяется масштабированием скорости метаболизма мозга, Bb∝Mbα, и, следовательно, его масштабным показателем, α.Для простоты здесь мы также предположили, что все повреждения или накопления повреждающих агентов происходят во время бодрствования и что все восстановление и удаление происходит во время сна. Эту теорию можно просто обобщить, чтобы включить повреждение во время сна и, таким образом, показать, что доминирующие отношения масштабирования не меняются. Это приводит к оценке, что частота повреждений во время сна составляет примерно 1/3 от таковой во время бодрствования ( 24 ). Уравнение 1 предсказывает, что отношение времени сна к времени бодрствования следует простой степенной зависимости, которая хорошо подтверждается ниже: данные.Теория предсказывает, что время сна, t S , само по себе не подчиняется чисто степенному закону в отношении размера мозга. Скорее всего, это соотношение времени сна и времени бодрствования или времени быстрого сна (раздел S3). Из-за этой функциональной формы традиционные графики в литературе для t S или ln ( t S ) в зависимости от ln ( M b ), по прогнозам, будут иметь гораздо большую дисперсию, чем для соответствующих соотношений. и быть намного сложнее для интерпретации.Другое ключевое предсказание этой теории, основанное на восстановлении нейронов, — это неизменность доли быстрого сна. Этот паттерн строго сохраняется у всех видов ( 24 ). Следовательно, проверка того, остается ли он действительным во время развития, поможет выявить, вызван ли сон во время роста в первую очередь восстановлением нейронов или какой-либо другой функцией, такой как реорганизация нейронов.
    Теория сна для реорганизации нейронов На раннем этапе развития мозг претерпевает значительные изменения в размере, архитектуре и клеточном составе.Одно из основных изменений — синаптическая пластичность, которая максимальна во время раннего развития, после чего снижается до базового взрослого уровня ( 28 ). Это соответствует нервной реорганизации, развитию соматокортикальных путей и сокращению, которые лежат в основе зависимой от опыта пластичности и обучения, необходимых для поведения взрослых ( 29 ). Сон необходим для консолидации и оптимизации обучения и управляет лежащими в основе синаптическими процессами, включая формирование, определение размера и сокращение синапсов ( 12 , 13 ).Теперь мы разрабатываем теорию тех аспектов нейронной реорганизации, которые связаны со сном, сосредоточив внимание на фундаментальной потребности в обработке информации. По аналогии с теорией восстановления, в основе теории лежит учет и уравновешивание скорости информации, воспринимаемой телом, со скоростью, с которой она обрабатывается мозгом. Ключевым компонентом этой модели является то, что объем информации, которую необходимо обработать, воспринимается всем телом, потому что стимулы поступают от всех частей тела через боль, тепло, холод, давление и т. Д.С другой стороны, количество вводимых данных, которые могут быть обработаны, ограничено мозгом и его скоростью метаболизма: B b . Скорость метаболизма мозга задает темп синаптических изменений, которые включают информацию, собранную периферической нервной системой. Это важное понимание того, что ввод информации связан со всем телом, тогда как ее обработка локализована в головном мозге, приводит к несоответствию масштабирования всех процессов сна, поскольку размер мозга и скорость метаболизма мозга нелинейно и по-разному зависят от размера тела. и скорость обмена веществ в организме — B (раздел S4) ( 30 ).Основной вопрос заключается в том, происходят ли синаптическая пластичность и обработка информации во время одной или обеих из двух основных стадий сна: NREM и REM. Исследования показывают, что оба они важны для обучения и памяти, хотя их относительные роли остаются предметом интенсивных дискуссий ( 31 34 ). Данные свидетельствуют о том, что REM может быть больше связан с изменениями локальной цепи, отражающими консолидацию памяти, тогда как во время NREM может доминировать глобальный синаптический гомеостаз и межрегиональная передача памяти ( 13 , 34 ).Другие данные ( 33 , 35 , 36 ) предполагают, что синаптическое сокращение и повторное соединение в основном происходит во время быстрого сна, в то время как другие результаты и аргументы утверждают, что медленный сон наступает тогда, когда происходит сокращение и реорганизация ( 31 ).

    Принимая во внимание это противоречие, мы делаем отдельные прогнозы, предполагая примат REM или NREM сна для нейронной реорганизации. Следовательно, наша теория предоставляет количественный тест и средство для различения этих двух противоположных гипотез важности быстрого сна по сравнению с медленным сном путем анализа данных о сне в процессе развития.Для простоты мы представляем наши уравнения в терминах быстрого сна, поскольку прогнозы NREM получаются путем простой замены NREM на REM повсюду в следующих уравнениях.

    Предполагая, что (i) локальная реорганизация нейронов, связанная с изменениями в синаптической плотности, в основном происходит во время быстрого сна, (ii) идеализированный синаптогенез происходит равномерно по всему мозгу, и (iii) обмен информацией напрямую связан с использованием энергии, мы связываем количество информации, воспринимаемой телом во время бодрствования, когда организм подвергается воздействию множества стимулов, количество которых обрабатывается мозгом во время сна.

    Определение Δ E I → σ как энергия, необходимая для преобразования единицы информации, полученной сенсорными системами, в синаптические изменения в головном мозге, и f I как часть общей скорости метаболизма, необходимой для воспринимая эту информацию, информация передается в мозг со скоростью, заданной ( f I B ) / Δ E I → σ . Следовательно, общий объем информации, генерируемой во время бодрствования, пропорционален ( f I Bt A ) / Δ E I → σ .

    Эта информация должна обрабатываться синапсами во время сна ( 37 ). В среднем каждый синапс обрабатывает информацию со скоростью ν, которая, как и все процессы, непосредственно связанные с метаболизмом мозга, как ожидается, будет масштабироваться обратно пропорционально его массовой скорости метаболизма B b / M b , т. Е. , обратно пропорционально скорости клеточного метаболизма ( 24 ). Если предположить, что локальные синаптические изменения происходят во время быстрого сна, t R , общая обработанная информация составит N σ t R ν ∝ N σ B b t R / M b , где N σ — общее количество синапсов в головном мозге.Мы пренебрегаем терминами, относящимися к формированию и сокращению синапсов в рамках одного и того же цикла сна и бодрствования, потому что это число будет очень маленьким за такой относительно короткий промежуток времени. Наконец, приравняв информацию, обрабатываемую во время сна, к информации, полученной во время бодрствования, и изменив условия, мы имеем tRtA∝fIΔEI → σBMbBbNσ

    (3)

    Чтобы определить, как это соотношение масштабируется с размером мозга и тела, мы сначала признаем, что параметры f I и Δ E I → σ представляют энергии и проценты, которые обычно инвариантны по отношению к размеру, в отличие от масштабирования биологических скоростей и времен ( 38 ).Чтобы выразить наш результат в терминах размера мозга, M b , отметим, что у разных видов ( 24 ) и на протяжении всего развития (рис. S1) размер мозга нелинейно масштабируется с размером тела примерно M b. M 3/4 . Сочетание этого с каноническим аллометрическим соотношением для скорости метаболизма всего тела: B M 3/4 (действительно в онтогенезе), дает B M b .В следующем разделе мы дополнительно утверждаем, что N σ B b , тем самым прогнозируя масштабирование отношения времени быстрого сна к времени бодрствования tRtA∝Mb2Bb2∝Mb2 (1 − α)

    (4)

    , где α — коэффициент масштабирования, который связывает скорость метаболизма мозга с размером мозга. Это может быть повторно выражено в терминах отношения времени быстрого сна к общему времени сна [которое инвариантно для разных видов ( 24 )] tRtS∝tRtAtAtS∝Mb2 (1-α) tAtS

    (5)

    Таким образом, эмпирический определение того, как соотношение t A / t S масштабируется с размером мозга, обеспечивает прогноз доли времени, проведенного в фазе быстрого сна в процессе развития.Как мы покажем ниже, эти отношения обеспечивают хорошее описание данных и важную проверку теории. Кроме того, просто переключая время сна NREM, t NR , на время сна REM, t R , в приведенных выше уравнениях, мы также получаем прогноз для дополнительного случая, который предполагает приоритет сна NREM для нейронная реорганизация и обработка информации. Это будет заметно отличаться и отличаться от прогнозов для REM-сна, таким образом обеспечивая четкую индикацию того, когда эти процессы происходят во время цикла сна.

    Изменения в развитии мозгового метаболизма, синапсов и белого вещества Теория восстановления и реорганизации нейронов, разработанная выше, в основном определяется скоростью метаболизма мозга. Чтобы сделать масштабные соотношения для сна полностью предсказуемыми, единственное, что остается неизвестным, — это показатель масштабирования α, который связывает скорость метаболизма мозга с размером мозга. У всех видов мозг можно рассматривать как почти автономный орган с собственной сосудистой системой, снабжаемой в основном единственной сонной артерией, почти так же, как сосудистая система всего тела снабжается энергией через единственную аорту.После теоретического вывода масштабной зависимости скорости метаболизма для всего тела, это предсказывает Bb∝Mb3 / 4, что согласуется с данными для зрелых млекопитающих ( 24 ). Однако в раннем онтогенезе мозг претерпевает быстрые изменения в размерах. и синаптогенез, который требует ослабления оптимизации мощности и других ограничений, которые определяют, как скорость метаболизма масштабируется с размером для зрелых организмов. Следовательно, каноническая теория масштабирования скорости метаболизма должна быть переформулирована, чтобы мозг осознал, что онтогенез не может повторять филогенез.Нейронная передача сигналов и вычисления в мозге чрезвычайно дороги, на их долю приходится от 80 до 90% его метаболических затрат ( 39 , 40 ). Эти сигналы и вычисления реализуются посредством паттернов нейронных синаптических связей. Поэтому естественно сосредоточить внимание на количестве синапсов как на главном двигателе скорости метаболизма мозга, а не на количестве нейронов ( 28 ). Основная функция этих соединений — регулировать электрические сигналы через аксоны, которые передают информацию через нейронные сети, чтобы собирать и обрабатывать информацию, чтобы учиться и реагировать ( 41 ).Важно отметить, что, поскольку количество синапсов быстро увеличивается на раннем этапе развития, они вызывают ассоциированное увеличение глиальных клеток, которые также обладают высокой метаболической активностью. После этого первоначального увеличения количества синапсов они впоследствии отсекаются как часть процесса обучения и реорганизации в соответствии с принципом Хебба, согласно которому нейроны, которые активируются вместе, соединяются между собой. стадии развития пропорциональны общему количеству уже имеющихся синапсов плюс скорость, с которой необходимо подавать энергию для роста новых.Это согласуется с предыдущими работами, показывающими неизменность скорости церебрального метаболизма на синапс в процессе развития у млекопитающих. Поскольку большинство нейронов в мозге взрослого человека уже присутствует при рождении или вскоре после него, с очень медленным увеличением их числа во время развития и во взрослом возрасте ( 42 ), скорость метаболизма, посвященная существующим синапсам в любой момент времени, намного превышает что нужно было создать новые.

    Увеличение числа синапсов после рождения в значительной степени представляет собой соединение ранее существовавших нейронов, дополнительно подчеркивая зависимость изменений скорости метаболизма от числа синапсов, а не от числа нейронов.

    В результате мы предсказываем, что скорость метаболизма в мозге должна масштабироваться приблизительно линейно с общим количеством синапсов или, что то же самое, что его массовая скорость метаболизма должна линейно масштабироваться с синаптической плотностью. Кроме того, после рождения увеличение массы мозга происходит в основном из-за увеличения массы глиальных клеток и нейронов в сером веществе, а также за счет миелинизации аксонов в белом веществе ( 43 ). Основная функция глиальных клеток — поддерживать синаптическую активность, поэтому увеличение белого вещества происходит за счет увеличения синаптической потребности.Аналогично, увеличение миелинизации отражает необходимость увеличения скорости и увеличения пропускной способности аксональной информации по мере увеличения количества синапсов на аксон. Следовательно, мы ожидаем, что число синапсов будет приблизительно линейно масштабироваться с объемом белого вещества, V w Nσ = ρσVbrain∝Mbrain0.39Mbrain0.91∝Mbrain1.3

    (7)

    Предыдущие исследования среди видов показали, что объем белого вещества материя увеличивается сверхлинейно (коэффициент масштабирования> 1) с увеличением серого вещества, V г , у разных видов ( 44 ​​).Если аналогичный результат сохраняется во время разработки, что мы проверяем ниже, это предсказывает сверхлинейное масштабирование (α> 1) скорости метаболизма мозга в зависимости от размера мозга. Этот результат означает, что скорость метаболизма в мозге на грамм ткани или на клетку фактически увеличивается во время развития, в отличие от всех других взаимосвязей между скоростью метаболизма и размером мозга или тела. масштабирование между видами можно понимать двояко.Во-первых, у взрослых количество связей линейно масштабируется с количеством нейронов у разных видов, представляя примерно постоянную синаптическую плотность взрослых, которая реализуется после завершения обрезки ( 45 ). Во-вторых, у взрослых количество нейронов в головном мозге нелинейно масштабируется примерно как 3/4 степени с размером мозга у разных видов ( 24 ).
    Заметный фазовый переход в функции сна, связанный с развитием мозга Как обсуждается ниже, основной переход в развитии мозга ( 46 , 47 ) и росте у людей происходит в возрасте от 2 до 3 лет, что связано со стабилизацией синаптического роста и связности ( 28 , 45 , 48 , 49 ).Согласно нашей теории, сон неразрывно связан с развитием, функцией и скоростью метаболизма мозга. Следовательно, мы прогнозируем резкий и заметный переход в масштабировании функции сна примерно в этом возрасте. Такой переход отражает фундаментальное изменение в развитии мозга, которое происходит вскоре после пика синаптической плотности, когда паттерны связности в мозге начинают стабилизироваться. На этом этапе функция сна переходит от доминирования нервной реорганизации к нейронному ремонту и поддержанию.Поскольку прогнозируется, что доля быстрого сна изменяется с размером в режиме, когда нейронная реорганизация доминирует, но является инвариантной для нейронной репарации, мы можем ожидать классический фазовый переход, аналогичный тому, когда вода замерзает до льда. Математически это проявится как разрыв в первой производной в подгонке. Ниже мы представляем анализ данных, чтобы подтвердить это замечательное предсказание и показать, что это происходит примерно в 2,4 года. Насколько нам известно, этот резкий переход в функции сна, его одновременность с изменением скорости синаптогенеза и плотности синапсов, а также связанное с ним масштабное поведение не были ранее ни предсказаны, ни задокументированы.Это примечательно, учитывая, что этот сдвиг, вероятно, сигнализирует о глубоком сдвиге в функции сна и поведении процессов сна.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Скорость метаболизма в мозге является фундаментальной для наших теорий сна для восстановления нервной системы и ее реорганизации. Таким образом, мы начинаем с анализа нашего собранного набора данных, чтобы определить масштабные отношения между скоростью метаболизма мозга, общим количеством синапсов, объемом белого вещества и размером мозга (см. Уравнение 6). Они будут использоваться для проверки наших прогнозов и определения показателя степени α, необходимого для завершения количественных прогнозов времени сна, выраженного в уравнениях.1–5. Мы разделяем анализ данных сна на две отдельные фазы сна на основе прогнозируемого и статистически определенного перехода, который происходит между 2 и 3 годами. На рисунке 1 показаны три графика, на которых оцениваются наши основные прогнозы для этих количеств на ранней стадии разработки до этого перехода.

    Рис. 1 Масштабирование метаболизма мозга и связи с массой мозга (килограммы) и возрастом до перехода.

    ( A ) График зависимости логарифма скорости церебрального метаболизма от логарифма массы мозга до перехода с измеренным наклоном 1.60. ( B ) График зависимости логарифма числа синапсов от логарифма массы мозга до перехода с измеренным наклоном 1,23. ( C ) График зависимости логарифма объема белого вещества от логарифма массы мозга до перехода с измеренным наклоном 1,21. Кроме того, на верхних горизонтальных осях показан соответствующий возраст в годах.

    Во-первых, на рис. 1А показан логарифмический график SMR мозга в зависимости от его массы (килограмм). Это показывает замечательное сверхлинейное поведение с показателем α = 1.60 ± 0,40, что подтверждает наш прогноз суперлинейного масштабирования на основе масштабирования белого и серого вещества. В частности, это сильно противоречит всем нормальным паттернам отношений аллометрического масштабирования между видами, которые неизменно являются сублинейными (то есть с показателями 38 ). Это происходит из-за того, что в процессе развития мозг становится все более энергетически более дорогостоящим, и это резко контрастирует с энергетикой всех других тканей и органов тела, где преобладает эффект масштаба.В этом случае, чем больше организм (или орган), тем меньше метаболическая мощность требуется на единицу массы ткани. С другой стороны, сверхлинейное масштабирование означает прямо противоположное: чем больше организм (или, в данном случае, мозг), тем больше метаболической энергии требуется на единицу массы ткани или на клетку. Во-вторых, на рис. 1B показано подобное логарифмический график зависимости количества синапсов от массы мозга. Количество синапсов — это просто произведение синаптической плотности, ρ σ , обычно измеряемой по отношению к локальному участку объема серого вещества, и объема серого вещества в головном мозге, V г : N σ = ρ σ V г (рис.1B и раздел S6) дает коэффициент масштабирования 1,23 ± 0,09, что согласуется с нашим прогнозом (уравнение 6), полученным на основе масштабирования скорости метаболизма мозга и масштабирования белого вещества с серым веществом для разных видов. наши прогнозы основаны на гораздо более всесторонне измеряемом свойстве, а именно, на зависимости объема белого вещества от массы мозга. На рисунке 1C показан график этой зависимости, который показывает коэффициент масштабирования 1,21 ± 0,08, что соответствует нашим предсказаниям и двум другим оценкам α.Эти результаты показывают, что значение сверхлинейной экспоненты α находится в диапазоне от 1,20 до 1,60. Теперь мы используем это в уравнениях. 1–5, чтобы предсказать, как соотношения времени сна, например t S / t A и t R / t S , масштабируются в зависимости от размера мозга и тела. Напомним, что прогнозы зависят от того, зависит ли функция сна от восстановления или реорганизации нейронов. Если это основано на нейронном ремонте, уравнение. 1 предсказывает, что t S / t A масштабируется с показателем от 0.20 и 0,60 и что доля быстрого сна t R / t S инвариантна по отношению к массе мозга. Напротив, если нейронная реорганизация преобладает, мы прогнозируем из ( 4 ), что t R / t A масштабируется с показателем от -1,20 до -0,40, если он вызван в основном быстрым сном, тогда как если он управляется в основном спящим режимом NREM, t NR / t A масштабируется с показателем степени от -1.20 и -0,40. Это обеспечивает удивительно чистый тест для различения различных механизмов, лежащих в основе сна, и того, происходят ли они во время быстрого или медленного сна. На рис. 2 мы анализируем данные и предоставляем убедительные статистические доказательства существования и резкости перехода от раннего к позднему. разработка. Чтобы определить местоположение перехода и измерить его резкость, мы сосредотачиваемся на двух независимых показателях сна, которые связаны с общим временем сна и компромиссом NREM / REM-сна: t S / t A и т NR / т A .Чтобы определить точку перехода в массе мозга для каждого из этих соотношений сна, мы выбираем все возможные точки разрыва в данных для M b и вычисляем соответствующие SSE остатков по двум наиболее подходящим прямым линиям с каждой стороны. каждой возможной точки останова. Как видно на рис. 2, есть уникальные и резкие минимумы почти при одинаковом значении M b на обоих графиках, что соответствует одному возрасту в развитии. На основе этих результатов мы идентифицируем точку перехода как 2.4 года, что соответствует возрастному диапазону от 2 до 3 лет, который соответствует многим известным изменениям в развитии мозга ( 46 48 ).

    Рис. 2 Обозначение перехода от реорганизации к ремонту.

    Графики суммы квадратов ошибок для остатков двух линий наилучшего соответствия данным для ( A ) ln ( t S / t A ) и ( B ) ln ( t NR / t A ) по обе стороны от точки излома в линиях, которые соответствуют этому значению логарифма массы мозга ( M b ).Минимум каждой кривой определяется как точка перехода, которая разделяет функцию сна на раннюю и позднюю стадии развития, как описано в нашей теории. Эти минимумы уникальны и имеют значения M b = 1,14 кг для перехода в t S / t A и M b = 1,15 кг для перехода в t NR / t A , что соответствует возрасту от 2,4 до 2,5 лет соответственно.Кроме того, на верхних горизонтальных осях показан соответствующий возраст в годах. SSE, сумма квадратов ошибок.

    На рис. 3 мы представляем графики различных соотношений времени сна в зависимости от массы мозга, ясно демонстрируя, что все данные для соотношений времени сна демонстрируют четкий переход от раннего к позднему развитию. Используя наши скомпилированные данные о развитии сна у людей, мы проверяем предсказания теории и, таким образом, можем определить основные механизмы сна.

    Рис. 3 Масштабирование и точки перехода для соотношений времени сна.

    ( A ) График логарифма отношения общего времени сна к общему времени бодрствования в день в зависимости от логарифма массы мозга с измеренным наклоном -0,33 до перехода и -3,50 после. ( B ) График логарифма отношения времени быстрого сна к общему времени сна в день в зависимости от логарифма массы мозга с измеренным наклоном -0,60 до перехода и -0,01 после. ( C ) График логарифма отношения времени быстрого сна к общему времени бодрствования в день в зависимости от логарифма массы мозга с измеренным наклоном -1.00 до перехода и −5,10 после. ( D ) График логарифма отношения времени NREM-сна к общему времени бодрствования в день в зависимости от логарифма массы мозга с измеренным наклоном 0,09 до перехода и -3,16 после. Кроме того, на верхних горизонтальных осях показан соответствующий возраст в годах.

    На рисунке 3A показано, что показатель масштабирования отношения времени сна к времени бодрствования, t S / t A , на ранней стадии разработки (рис. 3B, мы видим, что показатель масштабирования для доли REM сон, т R / т S , составляет −0.60 ± 0,06 во время раннего развития, опять же в полном противоречии с инвариантностью, предсказанной на основе нейронной репарации. С другой стороны, как показано на рис. 3C, отношение времени быстрого сна к времени бодрствования, t R / t A , имеет показатель -1,00 ± 0,05, что согласуется с прогнозом, который предполагает сон. функция в основном управляется нервной реорганизацией во время быстрого сна. Наконец, в качестве проверки согласованности на рис. 3D показано, что соответствующий показатель отношения времени сна NREM к времени бодрствования, t NR / t A , равен 0.09 ± 0,09, что согласуется с тем, что он является инвариантом и сильно противоречит прогнозам, предполагающим, что функция сна в первую очередь управляется нейронной реорганизацией во время медленного сна. В качестве дополнительной проверки наших прогнозов мы вернемся к уравнению. 5. Поскольку наблюдаемое масштабирование t S / t A имеет показатель -0,33, теория, основанная на REM-сне для нейронной реорганизации, предсказывала бы, что показатель для доли REM-сна t R / t S , должно быть между -0.87 и — 0,07. Это существенно отличается от инвариантности, предсказанной по нейронному восстановлению, и подразумевает, что эмпирически измеренный показатель -0,60 обеспечивает дополнительную поддержку функции сна на раннем этапе развития, связанной с нейронной реорганизацией в REM-сне. Единственный устойчивый механизм состоит в том, что функция сна на раннем этапе развития в основном управляется нервной реорганизацией во время быстрого сна. Не менее важно, что все другие механизмы решительно отвергаются, что можно увидеть, сравнив измеренные показатели масштабирования и их доверительные интервалы с рис.От 1 до 3 с предсказаниями нашей теории (см. Таблицу 1). 74 74 74 74 95 предсказание
    Соотношение Измерено
    показатель степени
    Реорганизация REM
    предсказание
    NREM реорганизация т S / т A −0.33 ± 0,07 NA NA от 0,20 до 0,60
    т R / т S −0,60 ± 0,06 914,07 −0,81174 −0,8774 0
    т R / т A −1,00 ± 0,05 −1,20 до −0,40 NA NA 23 914 / т A 0.09 ± 0,09 NA от -1,20 до -0,40 NA

    Таблица 1 Раннее развитие ( < 2,4 года).

    Краткое изложение основных эмпирических результатов и теоретических тестов нашей модели для различных соотношений времени сна в первом столбце в период раннего развития (рис. 1. NA означает, что соответствующая теория не делает прогнозов для этой конкретной переменной. Прогнозы соответствующие данные выделены жирным шрифтом. Для этих данных поддерживаются прогнозы теории о том, что функция сна во время раннего развития в первую очередь связана с нейронной реорганизацией в фазе быстрого сна, в то время как предсказания теории о том, что во время раннего развития функция сна либо в первую очередь для восстановления нейронов или реорганизации нейронов во время медленного сна, все они отклоняются.Результат, заключающийся в том, что время быстрого сна занимает около 50% от общего времени сна для новорожденных, тогда как люди старше 50 лет проводят только около 14-15% времени сна в фазе быстрого сна ( 26 ), является особенно заметным результатом. Это онтогенетическое изменение принципиально отличается от паттерна, наблюдаемого филогенетически, то есть у разных видов, у которых доля времени, проведенного в фазе быстрого сна, не меняется от мышей к китам. Тем не менее, онтогенетические изменения одинаковы для филогенеза ( 26 , 53 , 54 ).Снижение доли REM-сна убедительно свидетельствует об уменьшении важности реорганизации как функции для сна после примерно человеческого возраста 2,4 года и, соответственно, подъеме репарации и / или клиренса как основной функции в более позднем развитии (Таблица 2). . То есть по мере нашего роста преобладание во сне процессов нейронной реорганизации переходит в преобладание нейрональной репарации и клиренса. Чтобы проверить это, мы подбираем данные для t R / t S после точки перехода (рис.3B) и обнаруживают, что его наклон незначительно отличается от 0 и, следовательно, согласуется с тем, что он является инвариантом, как и у взрослых млекопитающих. 74 74 74 74 95 предсказание 938 914 938 914 938 ± 3,55 0
    Соотношение Измерено
    показатель степени
    Реорганизация REM
    предсказание
    NREM реорганизация т S / т A −3.50 ± 0,23 NA NA -2,70 ± 1,66
    т R / т S -0,01 ± 0,52
    т R / т A −5,10 ± 0,20 5,40 ± 3,32 NA NA
    tR А −3.16 ± 0,26 NA 5,40 ± 3,32 NA

    Таблица 2 Позднее развитие (> 2,4 года).

    Сводка основных эмпирических результатов и теоретических тестов нашей модели для различных соотношений времени сна в первом столбце в период позднего развития (> 2,4 года). Второй столбец содержит значения и 95% доверительные интервалы показателей масштабирования, определенные из прямых эмпирических данных, тогда как столбцы с третьего по пятый содержат диапазоны прогнозируемых значений показателей масштабирования, основанные на теориях о том, что функция сна в первую очередь предназначена для реорганизации нейронов. либо быстрый сон (третий столбец), либо медленный сон (четвертый столбец), либо он предназначен в первую очередь для восстановления нервной системы (пятый столбец).95% доверительные интервалы для прогнозов выводятся из доверительных интервалов, определенных для показателя масштабирования α = — 1,70 ± 1,66 в более поздних разработках (рис. S2). NA означает, что соответствующая теория не делает прогнозов для этой конкретной переменной. Прогнозы, соответствующие данным, выделены жирным шрифтом. Что касается этих данных, все предсказания теории о том, что функция сна во время раннего развития в первую очередь связана с восстановлением и очищением нейронов, поддерживаются, в то время как предсказания теории о том, что во время раннего развития функция сна в первую очередь связана с реорганизацией нейронов в фазе быстрого сна или медленной фазы быстрого сна. сон все отвергнуты.

    Более того, если мы попытаемся провести линию через эти данные, чтобы соединить ее с линией в нашей точке перехода, мы получим значение R 2 , равное -0,33 (отрицательный знак из-за фиксации y intercept), что указывает на ужасную посадку. В совокупности это означает, что в более позднем развитии, а также между видами, масштабирование доли быстрого сна согласуется с предсказанием его инвариантности, основанным на важности восстановления нейронов и клиренса для функции сна.Кроме того, подгонки указывают на то, что существует фактическая неоднородность наклона (т. Е. Первая производная) этого свойства, соответствующая в терминологии физики истинному фазовому переходу и указывающая на сейсмическое изменение сна и функции мозга в этом раннем возрасте примерно 3 года.

    В качестве дополнительной поддержки идеи о том, что функция сна в более позднем развитии связана с восстановлением и очищением нейронов, мы измеряем коэффициент масштабирования скорости метаболизма мозга, α, за пределами этого перехода (раздел S7) и находим значение -1.70 ± 1,66. Используя это в формуле. 1 предсказывает, что t S / t должен масштабироваться в этом режиме с показателем -2,70 ± 1,66, что согласуется со значением -3,50 ± 0,12, измеренным на рис. 3A. Вместе это обеспечивает убедительные доказательства в пользу того, что функция сна в первую очередь участвует в восстановлении и очищении нейронов во время более позднего развития, старше 3 лет, а также во взрослом возрасте и у разных видов ( 24 ).

    Итак, наши основные результаты таковы:

    1) Определить точную точку перехода функции сна от реорганизации к восстановлению в головном мозге и признать, что она точно соответствует переходам в развитии мозга;

    2) Чтобы количественно продемонстрировать, что этот переход, который происходит на 2.4 года, это замечательно резкое и аналогично фазовому переходу или переломному моменту, когда вода замерзает до льда;

    3) Показать, что данные подтверждают теорию реорганизации сна REM до этого раннего перехода и полностью исключают как реорганизацию, основанную на NREM, так и механизмы, управляемые восстановлением.

    4) Показать, что теории функции сна на позднем этапе развития, основанные на реорганизации нейронов во время быстрого или медленного сна, полностью исключаются данными.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Сон — настолько укоренившаяся и необходимая часть нашей жизни, что мы часто воспринимаем его функции и происхождение как должное. Если предположить, что сон эволюционировал для выполнения какой-то первичной функции, почти наверняка множество физиологических функций были связаны с этой распространенной и трудоемкой особенностью жизни животных. Здесь, выводя новую теорию, собирая исчерпывающие данные о сне и развитии мозга и количественно сравнивая онтогенез сна с филогенезом сна, мы освещаем доминирующие функции сна и то, как они меняются в процессе развития.Младенцы проводят гораздо больший процент времени в фазе быстрого сна, чем дети старшего возраста и взрослые. Это открытие предполагает, что быстрый сон, вероятно, имеет решающее значение для начального роста младенцев и, возможно, особенно для регуляции синаптического веса во всей нервной системе ( 55 ). Эти существенные изменения процента быстрого сна в процессе роста человека резко контрастируют с постоянным процентом быстрого сна, наблюдаемым в огромном диапазоне размеров мозга и тела взрослых млекопитающих ( 24 ).Значительное изменение процента быстрого сна в процессе развития, таким образом, является ключевым показателем того, что функция сна, и особенно быстрого сна, во время развития сильно отличается от функции у взрослых. Это показывает, что онтогенез не повторяет филогенез, потому что онтогенез не обнаруживает качественно сходных с филогенезом паттернов быстрого сна. Скорее, он отличается от него самым фундаментальным образом (например, инвариантность по сравнению с быстрым изменением) и демонстрирует фазовый переход между ранним и поздним развитием.

    В нашем анализе мы разделяем развитие на два режима: ранний период высокой пластичности, сопровождающийся продолжающимся синаптогенезом и усилением миелинизации, за которым следует более поздний период снижения пластичности, медленного отсечения синапсов, увеличения целостности белого вещества и стабилизации связности. Наша новая теория, математические модели и анализ данных предоставляют убедительные доказательства того, что эти фундаментальные различия возникают из-за того, что сон используется в основном для нейронной реорганизации примерно до 2–3 лет, когда наступает критический переход, и функция резко меняется. в сторону сна для ремонта и очистки.Мы определяем, что конкретный поворотный момент наступает в неожиданно точном возрасте около 2,4 лет, что отражает критическое физиологическое или церебральное изменение в развитии. Во всех случаях мы видим резкий сдвиг в масштабировании сна в течение этого периода раннего развития, который, насколько нам известно, никогда не был концептуально или количественно связан со сдвигом в функции сна.

    Как обсуждалось в разделе «Методы», мы собираем наиболее полные и точные данные из имеющихся в литературе.Для каждого типа данных мы цитируем один источник, но примечательно, что некоторые из этих источников сами по себе являются компиляциями, на которых были собраны данные из различных предыдущих исследований. Однако нет никаких доказательств того, что эти различия приводят к каким-либо изменениям или систематическим ошибкам в возрасте 2,4 года, который мы определяем как точку перехода. Более того, тот факт, что мы определяем одну и ту же точку перехода для разных типов данных из разных исследований, свидетельствует о том, что наши результаты не зависят от конкретного типа данных или группы и, следовательно, сигнализируют о надежности и силе наших результатов с точки зрения воспроизводимости.Дальнейшая работа должна продолжить анализ этой точки перехода, сосредоточив внимание на сборе данных о времени сна, размере мозга и метаболизме мозга примерно в этом критическом возрасте.

    Изучая функциональное развитие мозга человека, Джонсон ( 49 ) обнаружил, что первые 2 года жизни — это период, когда происходит большинство явных сдвигов в структуре и поведении мозга. Мозг развивается чрезвычайно динамично в течение первых 2 лет ( 48 ), и большинство структур мозга имеют общий вид взрослых примерно к 2 годам.Заметным исключением является задержка развития префронтальной коры, начало которой, возможно, соответствует всплеску фазы быстрого сна в более позднем периоде полового созревания, что было бы предсказано нашей теорией. Общий размер мозга заметно увеличивается в течение первых 2 лет жизни и достигает 80-90% от размера взрослого к 2 годам. К 3 годам наблюдаются все основные волокнистые пути ( 49 ), а также в лобных областях мозга. , белое вещество изменяется наиболее быстро в течение первых 2 лет. Белое вещество связано с когнитивной функцией, поэтому быстрое изменение белого вещества к 2 годам помогает частично объяснить, почему реорганизация может преобладать до 2 лет.4 года и затем переход на другую стадию. Другие критические периоды и переходы в раннем развитии в отношении обучения и работы мозга хорошо известны и представляют большой интерес, в том числе овладение языком ( 46 48 ). Наши онтогенетические результаты заметно отличаются от предыдущих филогенетических открытий как в терминах). величины, а иногда и направления изменений и соответствующих показателей масштабирования. Эти результаты довольно неожиданные, но, перейдя от нашей модели нейронной реорганизации к модели восстановления и очистки, мы можем одновременно объяснить масштабирование времени сна в зависимости от вида и роста.Восстановление / клиренс ( 6 ) и реорганизация происходят на протяжении всего роста, и при анализе данных и построении нашей теории мы выдвинули гипотезы и показали, как каждое из них доминирует на определенных стадиях развития: реорганизация доминирует в раннем возрасте, тогда как реорганизация и клиренс преобладают в более поздние стадии. Наша теория объясняет масштабирование массой мозга и тела в этих двух разных регионах совершенно разными причинами. Для нейронной реорганизации масштабирование возникает из-за несоответствия между сублинейным масштабированием скорости метаболизма всего тела, которое управляет передачей информации в мозг, и сверхлинейным масштабированием количества синапсов и объема белого вещества.Напротив, масштабирование возникает из-за механизмов восстановления и очистки из-за несоответствия в том, что они пропорциональны массе мозга, в то время как скорость повреждения пропорциональна скорости метаболизма мозга, которая нелинейно масштабируется с массой мозга. Эти множественные источники изменения свойств сна в разные периоды жизненного цикла имеют решающее значение, потому что они позволяют нам сопоставить наши различные теории с предлагаемыми функциями сна. Другое важное отличие состоит в том, что показатели масштабирования проявляются как резкое, сверхлинейное увеличение скорости метаболизма мозга с увеличением размера мозга на раннем этапе развития с последующим снижением в более позднем развитии.

    Учитывая относительную простоту теории, различные свойства сна и мозговые функции, предсказанные нашей моделью, неожиданно хорошо совпадают с эмпирическими данными. Мы еще не можем предсказать все измеренные свойства сна, но наше согласие с таким разнообразным набором характеристик во время онтогенетического развития и филогенеза у взрослых впечатляет. Это подтверждает наши предположения и разработанные нами количественные математические основы.

    Один из наших самых убедительных выводов заключается не только в том, что существует переход, но и в том, насколько он резок, что приводит к полному изменению направления масштабных отношений, а также к процентному изменению REM вместо того, чтобы быть инвариантным, как у разных видов.Хотя сон всегда включает в себя потерю сознания и характерную электрическую активность, наши результаты показывают, что основная динамика сна может коренным образом измениться в возрасте от 2 до 3 лет. На раннем этапе развития, когда происходит существенный синаптогенез, связи между нейронами, вероятно, переходят от более короткодействующих (например, пространственно локализованных цепей или сетей) к более дальнодействующим (например, весь мозг) ( 56 ). Более того, соединения намного более пластичны на раннем этапе развития, а в более позднем развитии они гораздо более прочны.С этой точки зрения мозг находится в более жидком состоянии при рождении и «остывает» в раннем онтогенезе до достижения критической точки в возрасте 2–3 лет, что соответствует более кристаллизованному состоянию структуры и динамики мозга. Кроме того, важно осознавать, что области мозга демонстрируют существенную неоднородность в развитии и что эта неоднородность, вероятно, влияет на онтогенез сна, возможно, таким образом, который зависит от конкретных областей мозга. Например, сенсорные области достигают пика синаптической плотности, миелинизации и созревания серого вещества раньше, чем префронтальные области, последние кортикальные области, которые полностью развиваются ( 57 ).Особенно быстро гиппокамп развивается в первые несколько лет жизни. Однако гиппокамп также продолжает сложное субрегиональное развитие примерно до 14 лет ( 58 ). В соответствии с выводами нашей теории, есть некоторые свидетельства того, что различия в темпах созревания региональной коры коррелируют с различиями в развитии паттернов мозговых волн во время сна ( 59 ). В настоящее время наша модель предполагает однородную среднюю скорость синаптогенеза и изменений REM и NREM.В будущей работе мы надеемся, что включение неоднородности в нашу модель улучшит ее объяснительную и предсказательную силу. Центральной особенностью нашего подхода является то, что он является количественным, расчетным, прогностическим и может быть легко протестирован с помощью эмпирических данных. Наши результаты указывают на новые интересные вопросы, требующие дополнительных исследований. Остается открытым вопрос, существуют ли такие же онтогенетические паттерны во сне у других видов. Известно, что у людей необычная степень развития мозга после рождения ( 42 ).Следовательно, вполне вероятно, что фазовый переход, описанный здесь для человека, может произойти раньше у других видов, возможно, даже до рождения. Плоды спят очень большую часть времени ( 60 ), но может быть чрезвычайно трудно провести точные измерения скорости метаболизма или массы мозга и, таким образом, наблюдать этот сдвиг у других видов до рождения. Измерения роста и развития крыс, зебровых вьюрков, дрозофил, Caenorhabditis elegans и многих других видов ( 16 ) необходимы, чтобы проверить, насколько хорошо наша теория обобщает и насколько эти сдвиги действительно являются фазовыми переходами.

    Мозг начинает есть сам себя после хронического недосыпания

    Недосыпание у мышей приводит к перегрузке иммунных клеток мозга. Это может быть полезно в краткосрочной перспективе, но может повысить риск деменции в долгосрочной перспективе

    Люди 23 мая 2017

    Энди Коглан

    Недосыпание может нанести долгосрочный вред

    Thanasis Zovoilis / Getty

    Сжигание полуночного масла может сжечь ваш мозг.Клетки мозга, которые разрушают и переваривают изношенные клетки и мусор, у мышей, которые хронически недосыпают, перерабатываются.

    В краткосрочной перспективе это может быть полезно — очистка потенциально опасного мусора и восстановление изношенных схем может защитить здоровые мозговые связи. Но это может нанести вред в долгосрочной перспективе и может объяснить, почему хронический недостаток сна подвергает людей риску болезни Альцгеймера и других неврологических расстройств, говорит Микеле Беллези из Политехнического университета Марке в Италии.

    Беллези пришел к такому выводу после изучения эффектов лишения сна у мышей. Его команда сравнила мозги мышей, которым либо давали спать столько, сколько они хотели, либо не давали спать еще восемь часов. Другая группа мышей не спала пять дней подряд, имитируя последствия хронической потери сна.

    Команда специально изучила глиальные клетки, которые образуют систему хозяйствования мозга. Более ранние исследования показали, что ген, регулирующий активность этих клеток, становится более активным после периода недосыпания.

    Один тип глиальных клеток, называемый астроцитами, обрезает ненужные синапсы в мозге, чтобы реконструировать его проводку. Другой тип, называемый микроглиальной клеткой, рыщет в мозгу в поисках поврежденных клеток и мусора.

    Группа

    Беллиси обнаружила, что после спокойного сна астроциты, по-видимому, активны примерно в 6 процентах синапсов в мозге хорошо отдохнувших мышей. Но астроциты оказались более активными у лишенных сна мышей — те, которые потеряли восемь часов сна, показали активность астроцитов примерно в 8 процентах своих синапсов, в то время как клетки были активны в 13.5% синапсов хронически недосыпающих животных.

    Это говорит о том, что потеря сна может заставить астроциты начать разрушать больше связей мозга и их мусор. «Мы впервые показываем, что части синапсов буквально съедаются астроцитами из-за потери сна», — говорит Беллези.

    Насколько нам известно, это может быть хорошо. Большая часть ремоделирования произошла из-за более крупных синапсов, которые стали более зрелыми и используются более интенсивно. «Они похожи на старые предметы мебели, поэтому, вероятно, требуют большего внимания и чистки», — говорит Беллези.

    Но команда также обнаружила, что клетки микроглии были более активными после хронического недосыпания.

    «Это более тревожная находка», — говорит Беллези; чрезмерная активность микроглии связана с рядом заболеваний головного мозга. «Мы уже знаем, что устойчивая активация микроглии наблюдалась при болезни Альцгеймера и других формах нейродегенерации», — говорит он.

    Это открытие может объяснить, почему недостаток сна делает людей более уязвимыми для развития такого деменции, говорит Аньес Наджар из Университета Бордо во Франции.

    Пока не ясно, может ли более продолжительный сон защитить мозг или спасти его от последствий нескольких бессонных ночей. Исследователи планируют выяснить, как долго длится эффект недосыпания.

    Ссылка на журнал: Journal of Neuroscience , DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3981-16.2017

    Подробнее: Тайна того, что сон влияет на наш мозг, может быть наконец решена; Сколько вам действительно нужно спать?

    Подробнее по темам:

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.